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EGFR:“歷久彌新”的腫瘤治療靶點
吉滿生物
2024-09-20

2024年9月10日,貝達藥業(yè)發(fā)布公告,其自主研發(fā)的注射用 MCLA129 臨床試驗申請收到國家藥監(jiān)局簽發(fā)的《受理通知書》(受理號:CXSL2400603),本次申請適應癥為擬用于“晚期實體瘤(包括但不限于野生型結(jié)直腸癌、肝癌、頭頸鱗癌、胰腺癌、原發(fā)不明腺癌以及鱗癌等晚期實體瘤)”。MCLA-129是一種靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體,并具增強的抗體依賴性細胞毒性。


2024年9月18日,CDE 官網(wǎng)顯示,百濟神州 1 類新藥注射用 BG-T187 申報臨床。BG-T187 是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的三特異性抗體,也是百濟神州首個申報臨床的三抗新藥。


靶點簡介


EGFR 是一種跨膜蛋白,屬于受體酪氨酸激酶,主要作用是通過與表皮生長因子結(jié)合,激活下游信號通路,參與細胞生長和增殖的調(diào)控。


EGFR也是ErbB家族的成員,該家族包括HER1(ErbB-1,EGFR) 和另外三個成員HER2(ErbB-2),HER3(ErbB-3),HER4(ErbB-4)。


EGFR的分子量約170kDa,為Ⅰ型跨膜蛋白。EGFR分為三區(qū):胞外配體結(jié)合區(qū),跨膜區(qū)和胞內(nèi)激酶區(qū)。EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞、角質(zhì)細胞等細胞表面,EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。


圖片

圖1  EGFR的蛋白結(jié)構(gòu)及突變位點


EGFR的最主要配體包括:表皮生長因子EGF、TGFα、雙調(diào)蛋白AR、表皮生長因子EPG,配體結(jié)合后可以改變EGFR構(gòu)象,促使EGFR形成同源二聚體或者與家族中其他成員形成異源二聚體,進而傳遞下游信號。


作用機制


EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用?;蛲蛔?、基因擴增、基因重排、表觀遺傳改變、配體過度表達、受體下游信號通路異常等可導致EGFR發(fā)生表達或活性異常,進而導致EGFR家族信號通路的持續(xù)激活或增強,從而引發(fā)細胞異常增殖,因此,EGFR家族被認為是癌癥治療的重要靶點。


EGFR在大部分實體瘤中呈高表達。最為典型的是非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,簡稱NSCLC)。在NSCLC患者中,約有10%-15%的患者存在EGFR突變。這種突變導致EGFR持續(xù)活化,進而推動癌細胞的異常快速生長與擴散。此外,乳腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤等也與EGFR的異?;钚杂嘘P(guān)。


圖片

圖2  EGFR在不同癌種的突變


靶向藥物


針對EGFR靶點的治療主要分為兩方面,靶向胞內(nèi)酪氨酸激酶的小分子抑制劑TKIs,以及靶向胞外區(qū)的抗體蛋白。


小分子EGFR TKI通過與三磷酸腺苷(ATP)競爭結(jié)合EGFR細胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域,從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導。


目前,肺癌已經(jīng)獲批上市的EGFR-TKI靶向藥物主要包含第一代、第二代、第三代EGFR-TKI以及EGFR 20ins抑制劑。此外,第四代EGFR-TKI,尚處于臨床前研究或臨床試驗階段(下表)。


圖片

表3  已獲批上市的EGFR-TKI靶向藥物(截至2024年7月)


EGFR與c-MET


在EGFR-TKI已成為EGFRm晚期NSCLC患者治療標準的背景之下,有約20%-30%的患者接受EGFR-TKI治療的療效較差,生存獲益難以達到預期。進一步研究發(fā)現(xiàn),合并原發(fā)間質(zhì)-上皮細胞轉(zhuǎn)化因子(MET)異常是導致EGFRm患者對EGFR-TKI治療無反應或反應時間較短的重要原因。


c-MET為肝細胞生長因子受體,具有酪氨酸激酶活性,可通過PI3K-AKT與MAPK信號通路繞過已被抑制的EGFR,通過旁路激活促進細胞增殖,從而導致EGFR耐藥。


EGFR與c-MET攜手進擊雙抗


要解決單靶點耐藥的問題,使用雙特異/多特異性抗體是事半功倍的選擇。尤其是靶向多個靶點的多特異性抗體,例如強生的EGFR/c-MET雙特異性抗體藥物(amivantamab),已被FDA批準上市,通過作用多條信號通路來避免腫瘤的耐藥機制。目前已有多個藥廠布局EGFR/c-MET雙靶點藥物開發(fā),其中包括4個雙抗藥物,1個三抗藥物以及2個ADC藥物。


EGFR與c-MET之間的相互作用在腫瘤生物學中扮演著復雜而重要的角色。理解這兩種受體如何相互調(diào)節(jié)及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中的具體機制,對于開發(fā)新的治療策略具有重要意義。未來在抗腫瘤治療中,將EGFR與c-MET的聯(lián)合靶向治療納入臨床實踐,將可能為許多難治性腫瘤患者帶來更有效的治療選擇。隨著研究的深入,這一領(lǐng)域有望為提高腫瘤治療效果開辟新的途徑。


用心做好細胞,為更好的靶向藥


吉滿生物根據(jù)市場需求和研究現(xiàn)狀,推出EGFR/cMET相關(guān)細胞系/抗體/蛋白相關(guān)產(chǎn)品及服務,可用于抗體篩選、表征、一致性評價, 充分滿足藥物研發(fā)的需求,助力抗體藥物臨床申報。吉滿生物根據(jù)市場需求和研究現(xiàn)狀,推出Kinase BaF3細胞系,可用于評估小分子藥物對激酶的靶向抑制作用, 助力藥物研發(fā)。點擊此處了解產(chǎn)品


產(chǎn)品列表


圖片


產(chǎn)品列表(c-MET)


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數(shù)據(jù)展示(部分)

GM-C29969:H_EGFR Reporter Cell Line

圖片

使用Recombinant Human EGF蛋白激活驗證結(jié)果


圖片

使用Recombinant Human EGF蛋白激活后,在使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab)抗體Block驗證結(jié)果


圖片

使用Recombinant Human EGF蛋白穩(wěn)定性驗證結(jié)果


GM-C19964:H_EGFR CHO-K1 Cell Line

圖片

使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab) 穩(wěn)定性驗證結(jié)果


GM-C21327:Cynomolgus_EGFR CHO-K1 Cell Line

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使用Anti-EGFR hIgG1 Antibody流式驗證結(jié)果


GM-87561RP:Human EGFR Protein; His Tag

圖片

Human EGFR Protein; His Tag (Catalog#GM-87561RP) was immobilized at 1 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab) (Catalog#GM-49155AB) were added.


圖片

On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.


GM-C19962:H_cMET CHO-K1 Cell Line

圖片

使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)流式驗證結(jié)果


GM-C21328:Cynomolgus_cMET CHO-K1 Cell Line

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使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)流式驗證結(jié)果

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EGFR:“歷久彌新”的腫瘤治療靶點
吉滿生物
2024-09-20

2024年9月10日,貝達藥業(yè)發(fā)布公告,其自主研發(fā)的注射用 MCLA129 臨床試驗申請收到國家藥監(jiān)局簽發(fā)的《受理通知書》(受理號:CXSL2400603),本次申請適應癥為擬用于“晚期實體瘤(包括但不限于野生型結(jié)直腸癌、肝癌、頭頸鱗癌、胰腺癌、原發(fā)不明腺癌以及鱗癌等晚期實體瘤)”。MCLA-129是一種靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體,并具增強的抗體依賴性細胞毒性。


2024年9月18日,CDE 官網(wǎng)顯示,百濟神州 1 類新藥注射用 BG-T187 申報臨床。BG-T187 是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的三特異性抗體,也是百濟神州首個申報臨床的三抗新藥。


靶點簡介


EGFR 是一種跨膜蛋白,屬于受體酪氨酸激酶,主要作用是通過與表皮生長因子結(jié)合,激活下游信號通路,參與細胞生長和增殖的調(diào)控。


EGFR也是ErbB家族的成員,該家族包括HER1(ErbB-1,EGFR) 和另外三個成員HER2(ErbB-2),HER3(ErbB-3),HER4(ErbB-4)。


EGFR的分子量約170kDa,為Ⅰ型跨膜蛋白。EGFR分為三區(qū):胞外配體結(jié)合區(qū),跨膜區(qū)和胞內(nèi)激酶區(qū)。EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞、角質(zhì)細胞等細胞表面,EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。


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圖1  EGFR的蛋白結(jié)構(gòu)及突變位點


EGFR的最主要配體包括:表皮生長因子EGF、TGFα、雙調(diào)蛋白AR、表皮生長因子EPG,配體結(jié)合后可以改變EGFR構(gòu)象,促使EGFR形成同源二聚體或者與家族中其他成員形成異源二聚體,進而傳遞下游信號。


作用機制


EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用?;蛲蛔?、基因擴增、基因重排、表觀遺傳改變、配體過度表達、受體下游信號通路異常等可導致EGFR發(fā)生表達或活性異常,進而導致EGFR家族信號通路的持續(xù)激活或增強,從而引發(fā)細胞異常增殖,因此,EGFR家族被認為是癌癥治療的重要靶點。


EGFR在大部分實體瘤中呈高表達。最為典型的是非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,簡稱NSCLC)。在NSCLC患者中,約有10%-15%的患者存在EGFR突變。這種突變導致EGFR持續(xù)活化,進而推動癌細胞的異??焖偕L與擴散。此外,乳腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤等也與EGFR的異?;钚杂嘘P(guān)。


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圖2  EGFR在不同癌種的突變


靶向藥物


針對EGFR靶點的治療主要分為兩方面,靶向胞內(nèi)酪氨酸激酶的小分子抑制劑TKIs,以及靶向胞外區(qū)的抗體蛋白。


小分子EGFR TKI通過與三磷酸腺苷(ATP)競爭結(jié)合EGFR細胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域,從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導。


目前,肺癌已經(jīng)獲批上市的EGFR-TKI靶向藥物主要包含第一代、第二代、第三代EGFR-TKI以及EGFR 20ins抑制劑。此外,第四代EGFR-TKI,尚處于臨床前研究或臨床試驗階段(下表)。


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表3  已獲批上市的EGFR-TKI靶向藥物(截至2024年7月)


EGFR與c-MET


在EGFR-TKI已成為EGFRm晚期NSCLC患者治療標準的背景之下,有約20%-30%的患者接受EGFR-TKI治療的療效較差,生存獲益難以達到預期。進一步研究發(fā)現(xiàn),合并原發(fā)間質(zhì)-上皮細胞轉(zhuǎn)化因子(MET)異常是導致EGFRm患者對EGFR-TKI治療無反應或反應時間較短的重要原因。


c-MET為肝細胞生長因子受體,具有酪氨酸激酶活性,可通過PI3K-AKT與MAPK信號通路繞過已被抑制的EGFR,通過旁路激活促進細胞增殖,從而導致EGFR耐藥。


EGFR與c-MET攜手進擊雙抗


要解決單靶點耐藥的問題,使用雙特異/多特異性抗體是事半功倍的選擇。尤其是靶向多個靶點的多特異性抗體,例如強生的EGFR/c-MET雙特異性抗體藥物(amivantamab),已被FDA批準上市,通過作用多條信號通路來避免腫瘤的耐藥機制。目前已有多個藥廠布局EGFR/c-MET雙靶點藥物開發(fā),其中包括4個雙抗藥物,1個三抗藥物以及2個ADC藥物。


EGFR與c-MET之間的相互作用在腫瘤生物學中扮演著復雜而重要的角色。理解這兩種受體如何相互調(diào)節(jié)及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中的具體機制,對于開發(fā)新的治療策略具有重要意義。未來在抗腫瘤治療中,將EGFR與c-MET的聯(lián)合靶向治療納入臨床實踐,將可能為許多難治性腫瘤患者帶來更有效的治療選擇。隨著研究的深入,這一領(lǐng)域有望為提高腫瘤治療效果開辟新的途徑。


用心做好細胞,為更好的靶向藥


吉滿生物根據(jù)市場需求和研究現(xiàn)狀,推出EGFR/cMET相關(guān)細胞系/抗體/蛋白相關(guān)產(chǎn)品及服務,可用于抗體篩選、表征、一致性評價, 充分滿足藥物研發(fā)的需求,助力抗體藥物臨床申報。吉滿生物根據(jù)市場需求和研究現(xiàn)狀,推出Kinase BaF3細胞系,可用于評估小分子藥物對激酶的靶向抑制作用, 助力藥物研發(fā)。點擊此處了解產(chǎn)品


產(chǎn)品列表


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產(chǎn)品列表(c-MET)


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數(shù)據(jù)展示(部分)

GM-C29969:H_EGFR Reporter Cell Line

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使用Recombinant Human EGF蛋白激活驗證結(jié)果


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使用Recombinant Human EGF蛋白激活后,在使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab)抗體Block驗證結(jié)果


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使用Recombinant Human EGF蛋白穩(wěn)定性驗證結(jié)果


GM-C19964:H_EGFR CHO-K1 Cell Line

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使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab) 穩(wěn)定性驗證結(jié)果


GM-C21327:Cynomolgus_EGFR CHO-K1 Cell Line

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使用Anti-EGFR hIgG1 Antibody流式驗證結(jié)果


GM-87561RP:Human EGFR Protein; His Tag

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Human EGFR Protein; His Tag (Catalog#GM-87561RP) was immobilized at 1 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab) (Catalog#GM-49155AB) were added.


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On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.


GM-C19962:H_cMET CHO-K1 Cell Line

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使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)流式驗證結(jié)果


GM-C21328:Cynomolgus_cMET CHO-K1 Cell Line

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使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)流式驗證結(jié)果

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