研究背景
肝細胞癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關死亡的第三大原因。目前，基于免疫檢查點阻斷的免疫治療，特別是靶向PD-1/PD-L1途徑的抗體，在晚期肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤方面取得了顯著的成功，但僅在一小部分癌癥患者中誘導持久反應，一些應答者在一段時間后復發(fā)。
腫瘤血管異常以及由此產(chǎn)生的缺氧和免疫抑制是阻礙免疫治療效果的關鍵因素，尤其是在高血管生成性的肝癌中。抗血管生成治療不僅可以使異常的腫瘤血管恢復正常，改善免疫效應細胞在腫瘤內(nèi)的浸潤，而且可以逆轉血管生成誘導物，為抗血管生成治療與免疫檢查點阻斷的結合提供了合理的依據(jù)。
文獻來源
2024年1月，海軍軍醫(yī)大學王紅陽院士/楊文研究員團隊在《Nature Communications》雜志上發(fā)表了一篇題為“TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer”的研究論文。
該研究闡明了抑癌基因TET2上調(diào)肝癌細胞cGAS表達，介導血管內(nèi)皮細胞中STING激活來調(diào)控腫瘤血管重塑和抗腫瘤免疫的新機制，并提出采用大劑量維生素C激活TET2和cGAS來促進肝癌血管正常化和改善免疫治療療效的新策略。
項目研究
首先，作者建立了小鼠敲除模型研究癌細胞cGAS和STING在腫瘤血管正常化和抗腫瘤免疫中的作用，結果顯示腫瘤cGAS以一種內(nèi)在的不依賴STING方式控制血管正常化和抗腫瘤免疫反應。其次發(fā)現(xiàn)癌細胞中cGAS表達越高，腫瘤負擔就越小，這表明腫瘤cGAS以一種cGAS表達水平依賴的方式介導腫瘤抑制、血管正?；涂鼓[瘤免疫反應。進一步評估宿主STING在腫瘤cGAS介導的血管正?；涂鼓[瘤免疫反應中的作用，發(fā)現(xiàn)腫瘤cGAS介導的腫瘤抑制、血管和腫瘤抑制、血管正?；涂鼓[瘤免疫反應依賴于宿主STING。
于是，得出癌細胞cGAS和宿主STING以相互依賴的方式介導血管正?；涂鼓[瘤免疫反應。
圖1 腫瘤cGAS以一種內(nèi)在的非刺激性方式調(diào)節(jié)血管正?；涂鼓[瘤免疫反應
機制上，腫瘤中cGAS產(chǎn)生cGAMP，cGAMP通過LRRC8C通道傳遞到內(nèi)皮細胞，激活內(nèi)皮細胞中的STING，從而促進淋巴細胞的浸潤。進一步，腫瘤抑制因子TET2與IL-2/STAT5A信號通路協(xié)同促進腫瘤中cGAS基因的表達和cGAMP的分泌。
VC作為輔助因子促進TETs活性，已被認為是一種很有前途的抗癌藥物。通過靜脈輸注大劑量維生素C激活TET2和cGAS，有效誘導腫瘤血管正?；?，顯著提升抗PD-L1抗體單用或聯(lián)合IL-2治療肝癌的效果。VC可誘導TET激活，進而上調(diào)腫瘤cGAS-cGAMP-內(nèi)皮STING通路，促進淋巴細胞的浸潤。
圖2 VC治療可誘導血管正?；⑻岣呖筆D-L1治療或抗PD-L1與IL-2聯(lián)合治療的療效
研究結論
綜上所述，本研究揭示了肝癌細胞和內(nèi)皮細胞通過cGAS-STING通路調(diào)控腫瘤血管重塑和抗腫瘤免疫的互作機制，從血管和免疫的角度拓展了經(jīng)典抑癌基因TET2的抑癌功能。此外，維生素C可促進肝癌血管正?；⒏纳泼庖咧委煰熜?，這也為未來癌癥治療提供了新的思路。
TET2介導的腫瘤cGAS觸發(fā)內(nèi)皮細胞刺激性調(diào)節(jié)血管重構和抗腫瘤免疫的示意圖
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本研究中所用的Tet2和Stat5a干擾慢病毒均由吉滿生物提供。
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原文引用
“The Lentivirus-mediated shRNA expressing vectors targeting murine Tet2 (target sequence: 5′-GCTCTAAATGATGTAGCTTTG-3′) and Stat5a (target sequence: 5-GACGTGAGATTCAA GTCTAAC-3′) were purchased from Genomeditech(Shanghai, China) and Genechem (Shanghai, China), respectively.”
文獻來源
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43743-9
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