研究背景
狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)中最為嚴(yán)重的器官病變，致死率極高，病理表現(xiàn)為腎間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化、腎臟微血管損傷、腎小管萎縮及硬化等，最終導(dǎo)致腎臟衰竭。近年來，SLE的治療已從使用羥基氯喹、糖皮質(zhì)激素和常規(guī)免疫抑制劑等轉(zhuǎn)向生物制劑。2021年獲批的Saphnelo是首個(gè)I型干擾素(IFN)受體拮抗劑，也是唯一一個(gè)適應(yīng)癥不限于高疾病活動(dòng)度SLE患者的生物制劑。
干擾素調(diào)節(jié)因子(IRFs)是一類通過干擾素信號(hào)通路調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)錄因子，包括IRF1-IRF9。其中，表達(dá)在免疫細(xì)胞中的IRF4對免疫細(xì)胞的成熟和分化至關(guān)重要。有研究表明，在SLE患者中，IRF4的差異表達(dá)可以反映與臨床指征和治療結(jié)果相關(guān)的基因表達(dá)特征。然而，關(guān)于LN中病灶處IRF4的表達(dá)與靶器官的病理以及藥物療效的內(nèi)在關(guān)聯(lián)仍有待進(jìn)一步闡明。
文獻(xiàn)來源
2023年5月22日，中國科學(xué)院上海藥物研究所左建平、林澤民聯(lián)合上海中醫(yī)藥大學(xué)何世君、上海交通大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院沈南團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表了題為“Repression of Interferon Regulatory Factor-4 (IRF4) Hyperactivation Restricts Murine Lupus”的研究論文，作者提出IRF4可作為監(jiān)測LN疾病進(jìn)展的標(biāo)志物，抑制免疫細(xì)胞中IRF4的表達(dá)有望成為治療LN的有效策略。
研究結(jié)果
對SLE患者和MRL/lpr小鼠的腎臟樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，IRF4是SLE患者和小鼠共有的唯一差異表達(dá)基因(DEG)。研究人員發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，LN患者腎臟以及外周血T、B細(xì)胞中IRF4的表達(dá)顯著升高。相關(guān)性分析結(jié)果表明，MRL/lpr小鼠腎臟IRF4的表達(dá)水平與蛋白尿、抗dsDNA抗體、抗心磷脂抗體的水平以及漿細(xì)胞、生發(fā)中心B細(xì)胞、Th17細(xì)胞的比例呈現(xiàn)正相關(guān)。此外，研究人員使用IRF4的抑制劑Trametinib和Enzastaurin以及借助腺相關(guān)病毒(AAV)抑制IRF4的表達(dá)后，均顯著緩解了狼瘡小鼠的疾病進(jìn)程。
體外研究表明，PNS、SM934、Trametinib和Enzastaurin均能劑量依賴性的降低T、B細(xì)胞中IRF4的表達(dá)，抑制Th17細(xì)胞的分化以及LPS誘導(dǎo)的B細(xì)胞產(chǎn)生IgG。值得注意的是，干擾Na?ve CD4+ T 細(xì)胞中IRF4的表達(dá)后也能抑制Th17細(xì)胞的分化，且效果與PNS、SM934、Trametinib和Enzastaurin相當(dāng)。
（圖 IRF4表達(dá)與狼瘡性腎炎和SLE的致病性免疫反應(yīng)密切相關(guān)）
綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)了LN疾病進(jìn)展和藥物療效的生物標(biāo)志物IRF4，并建立了IRF表達(dá)與靶器官的病理、藥物療效之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。通過抑制T、B淋巴細(xì)胞中IRF4的表達(dá)可抑制Th17細(xì)胞的分化和自身抗體的過度生成，顯著改善LN。
吉滿助力
產(chǎn)品名稱：AAV8 that contained IRF4 shRNA(shIRF4)和 AAV-shControl (Genomeditech)
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：8-week-old mice
注射方式：尾靜脈注射
病毒用量：2×1011 genomic copies/mouse
檢測時(shí)間：4 weeks,CD19+B cells and CD4+T cells
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文章來源：課題組供稿
文獻(xiàn)來源：www.nature.com/articles/s41392-023-01413-8
聲明：此推文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，如有不科學(xué)之處，請?jiān)谙路搅粞灾刚?/span>
