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基于類器官模型證實(shí)JX24120通過靶向MAT 2B抑制子宮內(nèi)膜癌中的SAMe合成
吉滿生物
2024-11-15

研究背景


子宮內(nèi)膜癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一,對(duì)于難治性或不宜手術(shù)的患者缺乏有效的治療藥物。


最近,來自子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本(ECO)的患者源性類器官也在特定培養(yǎng)基中成功培養(yǎng)和傳代。ECO表現(xiàn)為典型的腺體結(jié)構(gòu),可成功移植到小鼠中建立PDX模型。重要的是,ECO對(duì)化療藥物的反應(yīng)與相應(yīng)患者的反應(yīng)非常相似。因此,ECO為藥物篩選和發(fā)現(xiàn)提供了有希望的機(jī)會(huì)。


作為腫瘤進(jìn)展的主要貢獻(xiàn)者,代謝重建作為癌癥治療的新策略受到關(guān)注。S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)被認(rèn)為是腫瘤起始的必需代謝物,細(xì)胞內(nèi)SAMe水平下降會(huì)降低m6 A RNA修飾、蛋白質(zhì)合成速率和腫瘤生長(zhǎng),但其活性受到蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(MAT 2B)編碼的調(diào)節(jié)亞基的嚴(yán)格調(diào)控。


文獻(xiàn)來源




近日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院王玉東團(tuán)隊(duì)在期刊《Pharmacological Research》在線發(fā)表題為:Developing patient-derived organoids to identify JX24120 inhibit SAMe synthesis in endometrial cancer by targeting MAT2B 的高水平研究論文。


項(xiàng)目研究


研究人員建立了一系列來自EC的PDO,并對(duì)癌癥治療進(jìn)行了藥物再利用篩選和機(jī)制分析。研究證實(shí),MAT 2B的調(diào)節(jié)β亞基與子宮內(nèi)膜癌的惡性進(jìn)展高度相關(guān)(圖1)。


通過對(duì)PDOs的藥物篩選,鑒定出JX 24120(氯丙嗪衍生物)是MAT 2B的特異性抑制劑(圖2),它直接與MAT 2B結(jié)合(Kd=4.724 μM),抑制EC PDOs和典型細(xì)胞系的活力。相應(yīng)地,基因編輯評(píng)估表明,JX 24120在體內(nèi)和體外抑制腫瘤生長(zhǎng)取決于MAT 2B的存在(圖3)。


Fig.1  MAT2B is essential for endometrial cancer


Fig.2  Screening a direct MAT2B inhibitor JX24120 with anti-tumor efficiency.


Fig.3  JX24120 directly binds to MAT2B.


從機(jī)制上講,JX 24120誘導(dǎo)S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)合成的抑制(圖4),導(dǎo)致mTORC 1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制、能量代謝和蛋白質(zhì)合成異常,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(圖5和圖6)。


Fig.4  JX24120 inhibits SAMe synthesis via MAT2B.


Fig.5  JX24120 inhibits energy metabolism and protein synthesis.


Fig.6  JX24120 induces apoptosis in endometrial cancer. 


研究結(jié)論


總而言之,本研究為使用PDO模型進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)和療效評(píng)估提供了一種新方法。以上結(jié)果表明,JX 24120可能是一種有效的MAT 2B抑制劑,有望成為子宮內(nèi)膜癌治療的一個(gè)有前景的化合物。



吉滿助力


本研究中所用的MAT2B shRNA慢病毒均由吉滿生物提供。


了解更多質(zhì)粒構(gòu)建,病毒包裝,穩(wěn)轉(zhuǎn)株構(gòu)建,敲除細(xì)胞株,報(bào)告基因檢測(cè)等相關(guān)服務(wù)。歡迎訪問吉滿生物官網(wǎng):zxpdf.cn


免費(fèi)咨詢電話:400-627-9288




原文引用

“Lentivirus virions carrying shRNA-encoding sequences were con-structed by Genomeditech (Shanghai, China). shRNA oligos targeting MAT2B were cloned into the lentiviral vector PGMLV, which expresses shRNAs and ZsGreen1. ISK and KLE were infected following the manu-facturer’s instructions.”


原文鏈接


https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107420

聲明:此推文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn),如有不科學(xué)之處,聯(lián)系小編敬請(qǐng)指正!

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吉滿生物
2024-11-15

研究背景


子宮內(nèi)膜癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一,對(duì)于難治性或不宜手術(shù)的患者缺乏有效的治療藥物。


最近,來自子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本(ECO)的患者源性類器官也在特定培養(yǎng)基中成功培養(yǎng)和傳代。ECO表現(xiàn)為典型的腺體結(jié)構(gòu),可成功移植到小鼠中建立PDX模型。重要的是,ECO對(duì)化療藥物的反應(yīng)與相應(yīng)患者的反應(yīng)非常相似。因此,ECO為藥物篩選和發(fā)現(xiàn)提供了有希望的機(jī)會(huì)。


作為腫瘤進(jìn)展的主要貢獻(xiàn)者,代謝重建作為癌癥治療的新策略受到關(guān)注。S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)被認(rèn)為是腫瘤起始的必需代謝物,細(xì)胞內(nèi)SAMe水平下降會(huì)降低m6 A RNA修飾、蛋白質(zhì)合成速率和腫瘤生長(zhǎng),但其活性受到蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(MAT 2B)編碼的調(diào)節(jié)亞基的嚴(yán)格調(diào)控。


文獻(xiàn)來源




近日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院王玉東團(tuán)隊(duì)在期刊《Pharmacological Research》在線發(fā)表題為:Developing patient-derived organoids to identify JX24120 inhibit SAMe synthesis in endometrial cancer by targeting MAT2B 的高水平研究論文。


項(xiàng)目研究


研究人員建立了一系列來自EC的PDO,并對(duì)癌癥治療進(jìn)行了藥物再利用篩選和機(jī)制分析。研究證實(shí),MAT 2B的調(diào)節(jié)β亞基與子宮內(nèi)膜癌的惡性進(jìn)展高度相關(guān)(圖1)。


通過對(duì)PDOs的藥物篩選,鑒定出JX 24120(氯丙嗪衍生物)是MAT 2B的特異性抑制劑(圖2),它直接與MAT 2B結(jié)合(Kd=4.724 μM),抑制EC PDOs和典型細(xì)胞系的活力。相應(yīng)地,基因編輯評(píng)估表明,JX 24120在體內(nèi)和體外抑制腫瘤生長(zhǎng)取決于MAT 2B的存在(圖3)。


Fig.1  MAT2B is essential for endometrial cancer


Fig.2  Screening a direct MAT2B inhibitor JX24120 with anti-tumor efficiency.


Fig.3  JX24120 directly binds to MAT2B.


從機(jī)制上講,JX 24120誘導(dǎo)S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)合成的抑制(圖4),導(dǎo)致mTORC 1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制、能量代謝和蛋白質(zhì)合成異常,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(圖5和圖6)。


Fig.4  JX24120 inhibits SAMe synthesis via MAT2B.


Fig.5  JX24120 inhibits energy metabolism and protein synthesis.


Fig.6  JX24120 induces apoptosis in endometrial cancer. 


研究結(jié)論


總而言之,本研究為使用PDO模型進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)和療效評(píng)估提供了一種新方法。以上結(jié)果表明,JX 24120可能是一種有效的MAT 2B抑制劑,有望成為子宮內(nèi)膜癌治療的一個(gè)有前景的化合物。



吉滿助力


本研究中所用的MAT2B shRNA慢病毒均由吉滿生物提供。


了解更多質(zhì)粒構(gòu)建,病毒包裝,穩(wěn)轉(zhuǎn)株構(gòu)建,敲除細(xì)胞株,報(bào)告基因檢測(cè)等相關(guān)服務(wù)。歡迎訪問吉滿生物官網(wǎng):zxpdf.cn


免費(fèi)咨詢電話:400-627-9288




原文引用

“Lentivirus virions carrying shRNA-encoding sequences were con-structed by Genomeditech (Shanghai, China). shRNA oligos targeting MAT2B were cloned into the lentiviral vector PGMLV, which expresses shRNAs and ZsGreen1. ISK and KLE were infected following the manu-facturer’s instructions.”


原文鏈接


https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107420

聲明:此推文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn),如有不科學(xué)之處,聯(lián)系小編敬請(qǐng)指正!

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