研究背景
子宮內(nèi)膜癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，對(duì)于難治性或不宜手術(shù)的患者缺乏有效的治療藥物。
最近，來自子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本（ECO）的患者源性類器官也在特定培養(yǎng)基中成功培養(yǎng)和傳代。ECO表現(xiàn)為典型的腺體結(jié)構(gòu)，可成功移植到小鼠中建立PDX模型。重要的是，ECO對(duì)化療藥物的反應(yīng)與相應(yīng)患者的反應(yīng)非常相似。因此，ECO為藥物篩選和發(fā)現(xiàn)提供了有希望的機(jī)會(huì)。
作為腫瘤進(jìn)展的主要貢獻(xiàn)者，代謝重建作為癌癥治療的新策略受到關(guān)注。S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）被認(rèn)為是腫瘤起始的必需代謝物，細(xì)胞內(nèi)SAMe水平下降會(huì)降低m6 A RNA修飾、蛋白質(zhì)合成速率和腫瘤生長(zhǎng)，但其活性受到蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT 2B）編碼的調(diào)節(jié)亞基的嚴(yán)格調(diào)控。
文獻(xiàn)來源
近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院王玉東團(tuán)隊(duì)在期刊《Pharmacological Research》在線發(fā)表題為：Developing patient-derived organoids to identify JX24120 inhibit SAMe synthesis in endometrial cancer by targeting MAT2B 的高水平研究論文。
項(xiàng)目研究
研究人員建立了一系列來自EC的PDO，并對(duì)癌癥治療進(jìn)行了藥物再利用篩選和機(jī)制分析。研究證實(shí)，MAT 2B的調(diào)節(jié)β亞基與子宮內(nèi)膜癌的惡性進(jìn)展高度相關(guān)（圖1）。
通過對(duì)PDOs的藥物篩選，鑒定出JX 24120（氯丙嗪衍生物）是MAT 2B的特異性抑制劑（圖2），它直接與MAT 2B結(jié)合（Kd=4.724 μM），抑制EC PDOs和典型細(xì)胞系的活力。相應(yīng)地，基因編輯評(píng)估表明，JX 24120在體內(nèi)和體外抑制腫瘤生長(zhǎng)取決于MAT 2B的存在（圖3）。
Fig.1 MAT2B is essential for endometrial cancer
Fig.2 Screening a direct MAT2B inhibitor JX24120 with anti-tumor efficiency.
Fig.3 JX24120 directly binds to MAT2B.
從機(jī)制上講，JX 24120誘導(dǎo)S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）合成的抑制（圖4），導(dǎo)致mTORC 1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制、能量代謝和蛋白質(zhì)合成異常，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡（圖5和圖6）。
Fig.4 JX24120 inhibits SAMe synthesis via MAT2B.
Fig.5 JX24120 inhibits energy metabolism and protein synthesis.
Fig.6 JX24120 induces apoptosis in endometrial cancer.
研究結(jié)論
總而言之，本研究為使用PDO模型進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)和療效評(píng)估提供了一種新方法。以上結(jié)果表明，JX 24120可能是一種有效的MAT 2B抑制劑，有望成為子宮內(nèi)膜癌治療的一個(gè)有前景的化合物。
吉滿助力
本研究中所用的MAT2B shRNA慢病毒均由吉滿生物提供。
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原文引用
“Lentivirus virions carrying shRNA-encoding sequences were con-structed by Genomeditech (Shanghai, China). shRNA oligos targeting MAT2B were cloned into the lentiviral vector PGMLV, which expresses shRNAs and ZsGreen1. ISK and KLE were infected following the manu-facturer’s instructions.”
原文鏈接
