繼 ADC、核藥后，CD3 TCE類藥物也迎來了高光時刻，TCE加上爆火的 NewCo 出海模式不斷被刷屏，正在自免領(lǐng)域掀起一場熱潮，不斷刷新新的交易記錄。
近期，Aditum Bio以3500萬美元首付款引進維立志博臨床前管線CD3/CD19/BCMA三特異性T細胞銜接器抗體LBL-051，合作成立新藥研發(fā)公司Oblenio Bio，LBL-051為某些自身免疫性疾病提供了一種差異化的治療選擇，有望成為“Pipeline in a Product”的重磅革命性藥物。
GSK以8.5億美元收購恩沐生物 CD19/CD20/CD3 三抗，重點關(guān)注該藥在 B 細胞驅(qū)動的自身免疫性疾病的潛力，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡腎炎（LN）等其他相關(guān)的自身免疫性疾病。
此外，還有岸邁生物的CD3/BCMA 雙抗 EMB-06、嘉和生物的CD20/CD3雙抗GB261以及同潤生物的CD3/CD19雙抗CN201與自免疾病相關(guān)的3 款國產(chǎn) CD3 雙抗/三抗成功達成了出海合作。
交易一覽
TCE是一種創(chuàng)新的生物工程抗體，能夠同時結(jié)合兩個細胞上的不同抗原。通常情況下，一端為T細胞表面的CD3分子，另一端則是與腫瘤細胞或自免疾病相關(guān)細胞表現(xiàn)的特定抗原。相較于傳統(tǒng)的單抗產(chǎn)品，TCE雙抗的設(shè)計可以在空間上拉近T細胞與目標細胞的距離，進而激活T細胞，實現(xiàn)更強大的“擊殺”效果。
CD3靶點在TCE雙抗療法中扮演了關(guān)鍵角色，通過激活T細胞和促進其與目標細胞的緊密接觸,最終發(fā)揮強大的免疫介導殺傷作用，為TCE雙抗在腫瘤、自免疫性疾病等領(lǐng)域的應用奠定了基礎(chǔ)。
雙抗領(lǐng)域的黃金靶點CD3
CD3蛋白是一種存在于人類T細胞和B細胞表面的蛋白質(zhì)。在T細胞識別和應答外來抗原的過程中起著重要作用，是T細胞免疫應答的關(guān)鍵組成部分。
CD3蛋白結(jié)構(gòu)包括N末端胞外區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域和免疫受體酪氨酸激活基序 (ITAM) 所在的胞質(zhì)尾區(qū)。CD3由四個不同的亞基組成，分別是γ、δ、ε和ζ。這些亞基通過相互作用形成CD3復合物，與T細胞受體的α和β鏈結(jié)合，共同組成完整的T細胞受體復合物，參與T細胞抗原識別、信號轉(zhuǎn)導和T細胞發(fā)育的調(diào)控。
圖1 TCR-CD3 蛋白復合物
CD3ε、CD3γ和CD3δ的細胞質(zhì)區(qū)段包含單個ITAM，而CD3ζ亞基的細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域包含三個ITAM，總共有十個ITAM，使復合物對抗原結(jié)合非常敏感。
CD3的每條肽鏈都有其獨特的生物學功能。例如：
CD3ε鏈參與各種生命過程，同時也是信號中心，還可以調(diào)節(jié)基因表達和細胞凋亡過程；在免疫調(diào)節(jié)方面，CD3ε鏈促進α-βT細胞的增殖，增加IFNγ、IL-2和IL-4的產(chǎn)生。
CD3γ鏈參與建立或維持細胞極性，并參與細胞中蛋白質(zhì)的復雜組裝和運輸；此外，淋巴細胞凋亡也需要CD3γ鏈的參與。
CD3ζ鏈可促進IL-2的產(chǎn)生，并正向調(diào)控蛋白質(zhì)的定位；另外，CD3ζ鏈也參與T細胞對病毒的防御反應。
圖2 T細胞激活途徑
這些亞單位通過非共價結(jié)合形成復合體，在TCR的信號轉(zhuǎn)導過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。TCR負責識別特異性抗原，而CD3則傳遞細胞內(nèi)信號，激活T細胞。因此，CD3的功能主要體現(xiàn)在以下幾個方面：
信號轉(zhuǎn)導：當TCR與抗原結(jié)合后，CD3 復合體通過其內(nèi)側(cè)的免疫受體酪氨酸底物（ITAM）區(qū)域激活一系列細胞信號傳導通路。這些通路最終導致 T 細胞的激活，以及細胞增殖和分化。
增加親和力：CD3復合體增強了TCR對抗原的親和力。通過共刺激信號，CD3有助于提高T細胞對抗原的識別能力，從而提高了免疫反應的效率。
介導細胞死亡：在某些情況下，CD3還參與了誘導T細胞凋亡的過程，維護了免疫系統(tǒng)的自身耐受性，防止過度免疫反應對自身組織造成損傷。
CD3雙抗靶點開發(fā)
截至目前，全球已有 17 款雙抗獲批上市（其中首款商業(yè)化藥物 Catumaxomab 已退市），針對適應癥主要為癌癥治療（14 款），其中有 11 種是以 CD3 靶點為基礎(chǔ)的 TCE 雙抗（包括 Catumaxomab）。
全球已獲批基于 CD3 靶點的雙抗產(chǎn)品
作為免疫治療領(lǐng)域的熱點，CD3雙特異性抗體的開發(fā)也一直備受關(guān)注。目前，全球約 13 款處于臨床階段針對自免疾病的 CD3 雙抗，靶點組合類型主要集中在 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA。
全球在研自免疾病的 CD3 雙抗
小 結(jié)
自免疾病領(lǐng)域已成為 CD3 TCE 必須拿下的新戰(zhàn)場。面對TCE這個出海的“香餑餑”，回到國內(nèi)來說，包括維立志博、齊魯制藥、和鉑醫(yī)藥等多家藥企，也在這一領(lǐng)域展開攻堅，誰會是下一個吃到紅利的國內(nèi)企業(yè)？
用心做好細胞，為更好的靶向藥
吉滿生物推出 CD3 穩(wěn)定過表達細胞系、報告基因檢測細胞系、抗體及蛋白相關(guān)產(chǎn)品，充分滿足藥物研發(fā)需求，助力藥物臨床申報。此處點擊了解產(chǎn)品 (咨詢吉滿客服聯(lián)系同微信:18916119826）。
產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C17940:Jurkat CD3-BsAb Reporter Cell Line
與貼壁細胞共培養(yǎng)，然后使用Anti-CD3-CD19 Bispecific Antibody(Blinatumomab)、Anti-CD3 epsilon hIgG1 Antibody [OKT-3 (muromonab)]抗體驗證結(jié)果
與懸浮細胞共培養(yǎng)，然后使用Anti-CD3-CD19 Bispecific Antibody(Blinatumomab)、Anti-CD3 epsilon hIgG1 Antibody [OKT-3 (muromonab)]抗體驗證結(jié)果
GM-C32931:H_CD3 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-CD3 hIgG1 Antibody(CH2527)抗體
穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C30877:H_CD3 HEK-293 Cell Line
使用Anti-CD3 hIgG1 Antibody(CH2527)抗體
穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C32790:H_CD3E(Membrane Bound ECD) CHO-K1 Cell Line
使用Anti-CD3 hIgG1 Antibody(CH2527)抗體
穩(wěn)定性驗證結(jié)果
