研究背景
炎癥性腸病（IBD），主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），已成為一種無法治愈的全球性疾病，其特征是反復(fù)發(fā)作的慢性胃腸道炎癥。
在過去的十年中，用于誘導(dǎo)和維持 IBD 緩解的生物療法和小分子療法種類繁多。盡管取得了這些進(jìn)步，但仍有約 30% 的患者對生物制劑無反應(yīng)，而在最初有反應(yīng)的患者中，50% 的患者會在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。此外，用于治療 IBD 的大多數(shù)藥物都具有免疫抑制作用，這可能導(dǎo)致患者對感染和癌癥更加敏感。鑒于個體對這些藥物的反應(yīng)存在差異，有必要采用更多樣化的治療方法。
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)方面具有諸多優(yōu)勢，已成為治療IBD的有潛力的治療方法。間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性和有效性已在 IBD 患者中得到證實(shí)，包括那些對傳統(tǒng)臨床或生物療法無反應(yīng)或被認(rèn)為是藥物難治性的患者。然而，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明不能有效地進(jìn)入發(fā)炎的結(jié)腸組織，從而限制了間充質(zhì)干細(xì)胞療法的最佳利用率。
盡管全身輸注間充質(zhì)干細(xì)胞仍是治療 IBD 的常用方法，但最近的研究表明，腹腔注射間充質(zhì)干細(xì)胞在治療結(jié)腸炎方面具有更好的療效。然而，人們對這一現(xiàn)象的具體機(jī)制仍知之甚少，間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)的精確分布及其腹腔注射后的生物學(xué)效應(yīng)仍未得到充分了解。要闡明間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)的精確分布與腹腔注射后產(chǎn)生的生物效應(yīng)之間的關(guān)系，還需要進(jìn)一步的研究。
文獻(xiàn)來源
中國藥科大學(xué)王廣基院士/周芳/單云龍團(tuán)隊(duì)于2024年7月在Stem Cell Research & Therapy雜志上發(fā)表題為“Mesenteric lymph nodes: a critical site for the up-regulatory effect of hUC-MSCs on Treg cells by producing TGF-β1 in colitis treatment” 的研究性論文。
該研究以腹腔注射hUC-MSCs在結(jié)腸炎小鼠體內(nèi)的腸系膜淋巴結(jié)分布特征為基礎(chǔ)，探討了hUC-MSCs調(diào)控IBD患者腸系膜淋巴結(jié)中免疫平衡的機(jī)制及其與腸系膜淋巴結(jié)分布特征之間的關(guān)系。
項(xiàng)目研究
首先，作者分析了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）腹腔注射后腸系膜淋巴結(jié)（MLNs）中人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）的分布特征以及Treg和Th17細(xì)胞的數(shù)量。
隨后，研究人員重點(diǎn)研究了Treg和Th17細(xì)胞生物學(xué)的關(guān)鍵細(xì)胞因子--轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）在結(jié)腸炎小鼠組織中的水平，尤其是在腸系膜淋巴結(jié)中的水平。該研究還探討了hUC-MSCs療法對MLNs中Treg細(xì)胞數(shù)量的影響，以及TGFB1敲除hUC-MSCs對Treg細(xì)胞分化和IBD治療的影響。
研究發(fā)現(xiàn)腹腔注射 hUC-MSCs治療結(jié)腸炎的療效顯著，這與hUC-MSCs快速遷移到 腸系膜淋巴結(jié)（MLNs）并分泌 TGF-β1 密切相關(guān)。在結(jié)腸炎小鼠的MLNs中，hUC-MSCs的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他器官。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng) hUC-MSCs 治療后，MLNs 中 Treg 分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子 TGF-β1 的濃度也明顯升高。腹腔注射 hUC-MSCs 顯著增加了 MLNs 中Treg 細(xì)胞的數(shù)量，并減少了 Th17 細(xì)胞的數(shù)量。同時(shí)敲除 hUC-MSCs 中的 TGFB1 會導(dǎo)致 MLNs 中的 Treg 細(xì)胞明顯減少，最終導(dǎo)致 hUC-MSCs 治療結(jié)腸炎的失敗。
研究結(jié)論
腸系膜淋巴結(jié)可能是hUC-MSCs對Treg/Th17細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用并對結(jié)腸炎產(chǎn)生治療效果的關(guān)鍵部位。源自hUC-MSCs的TGF-β1能促進(jìn)MLNs中局部Treg分化。這項(xiàng)研究將為開發(fā)基于MSCs的IBD患者治療策略提供新思路。
吉滿助力
本研究中所用的TGFB1 siRNA，RFP慢病毒均由吉滿生物提供。
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原文引用
“hUC-MSCs were transfected in vitro with Lentivirus (Jiman Biotechnology, China) for stable expression of RFP fluorescent protein.
TGFB1 small interfering RNA (siRNA) were synthesized by Jiman Biotechnology (Shanghai, China).”
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DOI: 10.1038/s41392-024-02018-5
文章來源：課題組供稿
