靶點專欄
2025年1月1日，CDE官網(wǎng)公示，勁方醫(yī)藥的GDF-15/IL-6雙抗GFS202A注射液的新藥臨床申請（IND）已經(jīng)獲得NMPA受理，適應(yīng)癥為惡病質(zhì)。GFS202A為一款GDF15/IL-6雙抗。
GDF15是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族的成員之一，與許多疾病有關(guān)，包括癌癥、炎癥和心血管疾病。以GDF15為靶向治療癌癥惡病質(zhì)及肥胖已被證實是一種很有前景的方法。
靶點簡介
生長分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）也被稱為巨噬細胞抑制細胞因子（MIC-1）。
GDF15作為一種以25 kDa二聚體形式循環(huán)的分泌蛋白，由兩個含112個氨基酸的多肽鏈組成，這些鏈通過二硫鍵連接，從而形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
GDF15的生物學(xué)功能多樣，近年來的研究表明它在炎癥反應(yīng)、細胞應(yīng)激和代謝調(diào)節(jié)中起著重要作用。作為一種應(yīng)激反應(yīng)因子，GDF15的表達通常在細胞受到損傷或應(yīng)激時上升，進而調(diào)節(jié)細胞的生長和分化。
GDF15與GFRAL
GFRAL（膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族α樣受體）被認為是GDF15的唯一受體，具有重要的生物學(xué)意義。
當GDF15與GFRAL結(jié)合后，形成的復(fù)合物隨后與輔助受體RET結(jié)合，從而激活一系列細胞內(nèi)信號通路，進一步影響細胞的功能和命運。能夠觀察到GDNF家族典型的細胞信號，并與RET、AKT、ERK和PLC-γ1的磷酸化相關(guān)。
這一機制的揭示，為深入理解GDF15在生理及病理狀態(tài)下的作用提供了新的視角。
GDF15-GFRAL復(fù)合物及RET結(jié)構(gòu)圖
GDF15的生物學(xué)功能與表達
在正常情況下，GDF-15 在大多數(shù)器官中低表達，肝、腎、心和肺等器官損傷時表達上調(diào)。
細胞應(yīng)激以及二甲雙胍會導(dǎo)致GDF15的表達升高，引發(fā)各種癌癥、厭食、體重減輕和新陳代謝的改變。
作為免疫檢查點，GDF15能抑制DC細胞的成熟，阻礙毒性T淋巴細胞的活化，促進了腫瘤細胞的免疫逃逸。
作為代謝調(diào)節(jié)時，GDF15-GFRAL在非酒精性脂肪肝、心血管等疾病中發(fā)揮了重要作用。
GDF-15抑制腫瘤惡病質(zhì)
癌癥相關(guān)惡病質(zhì) 是指癌癥患者在患病過程中不可控制的體重減輕，其癥狀包括厭食，肌肉量和脂肪組織減少引起的體重減輕。
在臨床中，50%~80%的癌癥患者中會出現(xiàn)稱為惡病質(zhì)的并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量以及臨床結(jié)局。GDF15的升高與癌癥相關(guān)惡病質(zhì)以及癌癥的生存期縮短高度相關(guān)。
GDF15也被認為是抗腫瘤T細胞活性的負調(diào)節(jié)因子，與抑制免疫反應(yīng)有關(guān)，并阻止了T細胞被招募到腫瘤微環(huán)境中。同時，腫瘤在其微環(huán)境中表達并釋放大量的GDF-15，這使它能夠避免被循環(huán)免疫細胞識別并產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，抑制GDF15也是克服癌癥標準治療和免疫治療（如檢查點抑制劑）耐藥的重要靶點。
GDF-15 治療肥胖的曙光
GDF15發(fā)揮作用需要后腦極后區(qū)（AP）和孤束核（NTS）中的受體GFRAL。
當GDF15與GFRAL結(jié)合時，由于GFRAL胞內(nèi)區(qū)較短，它必須募集共受體RET才能引起胞內(nèi)信號傳遞，引起食欲降低和體重減少，并改善胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)。
2017年前后，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)了GDF15在肥胖治療領(lǐng)域的潛力，禮來、諾和諾德和強生三家制藥巨頭同時在Nature Medicine明確指出GFRAL是GDF15的高親和力受體，在減少攝食和降低體重機制中發(fā)揮著核心作用。這是科學(xué)家們首次確定GDF15調(diào)節(jié)體重的核心機制和關(guān)鍵受體，為肥胖和Ⅱ型糖尿病的治療提供了絕佳的靶點。
文獻研究-案例
2023年6月28日，加拿大McMaster大學(xué)Dr. Gregory Steinberg課題組的王冬冬博士領(lǐng)導(dǎo)的GDF15研究項目在Nature上發(fā)表成果，系統(tǒng)闡釋了GDF15通過提高肌肉能量消耗發(fā)揮減重作用的機制。
連接GDF15與GFRAL和腎上腺素能受體的生物回路的機制圖，以在熱量限制期間維持肌肉的能量消耗
正是因為有越來越多的科學(xué)研究證實GDF15在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌癥等疾病的發(fā)病機制中扮演重要角色，其也逐漸成為各藥企競相開發(fā)的重要靶點。
靶點在研格局
在全球范圍內(nèi)，GDF-15靶向藥物的開發(fā)還處于較早期階段，藥物類型以單抗為主，進度較快的屬于腫瘤相關(guān)疾病的項目，包括CatalYm的
Visugromab、輝瑞的ponsegromab以及NGM Bio的NGM120。除單抗外，針對GDF-15靶點的其他藥物類型有納米抗體、融合蛋白、重組蛋白和小分子化藥，適應(yīng)癥多為肥胖。
| 藥物名稱 | 藥物類型 | 靶點 | 適應(yīng)癥 | 研發(fā)階段 | 研發(fā)公司 合作公司 |
| CTL-002 Visugromab 維蘇格羅單抗 | 單抗 | GDF15 | 癌癥、惡病質(zhì) | 2期 | CatalYm |
| NGM120 | 單抗 | GDF15/GFRAL | 惡病質(zhì)、HG | 2期 | NGM Bio |
| ponsegromab PF-06946860 | 單抗 | GDF15 | 惡病質(zhì)、非小細胞肺癌、胰腺癌、大腸癌 | 2期 | 輝瑞 |
| AV-380 | 單抗 | GDF15 | 惡病質(zhì) | 1期 | AVEO Pharmaceuticals |
| NN-9215 LA-GDF15 | 單抗 | GDF15 | 肥胖 | 1期 | 諾和諾德 |
| JNJ-9090 | 小分子化藥 | GDF15 | 2型糖尿病 肥胖 | 1期 | Johnson & Johnson |
| YH34160 | 融合蛋白 | GDF15 | 肥胖 | 臨床申請批準 | Yuhan Corporation |
| GFS202A | 雙抗 | GDF-15/IL-6 | 惡病質(zhì) | 臨床申請 | 勁方醫(yī)藥 |
| H53E5-8V2 | 單抗 | GDF15 | 惡病質(zhì) | 臨床前 | KYinno |
| LBL-049 | 單抗 | GDF15 | 惡病質(zhì) | 臨床前 | 南京維立志博 |
| CIN-109 | 單抗 | GDF15 | 肥胖癥 | 發(fā)現(xiàn) | CinFina 強生旗下楊森 |
| CIN-209 | 雙激動劑 | GDF15/GLP-1 | 肥胖癥 | 發(fā)現(xiàn) | CinFina 強生旗下楊森楊森 |
| AZD8853 | 單抗 | GDF15 | 實體瘤、結(jié)直腸癌、尿路上皮癌 | 1/2期(終止） | 阿斯利康 |
| LY3463251 | 單抗 | GDF15 | 肥胖 | 1期(終止） | 禮來 |
| AMG171 | 融合蛋白 | GDF15 | 肥胖 | 1期(終止） | 安進 |
在研格局
總的來看，靶向GDF-15的臨床前階段藥物種類豐富，為未來的藥物研發(fā)提供了積極的信號。隨著對GDF-15在疾病中的作用機制的進一步了解，靶向GDF-15的藥物有望成為治療多種疾病的新型治療手段，帶來新的希望和前景。
用心做好細胞，為更好的靶向藥
吉滿生物根據(jù)市場需求和研究現(xiàn)狀，推出穩(wěn)定表達細胞系、報告基因細胞系及一系列陽性對照抗體，可用于 GDF15 相關(guān)藥物的體外效果評價，助力抗體藥物臨床申報。(咨詢吉滿客服同微信：18916119826）
吉滿優(yōu)勢
高穩(wěn)定性：我們的穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞株經(jīng)過嚴格篩選，確保在長期培養(yǎng)中保持高穩(wěn)定性，適合大規(guī)模生產(chǎn)和長期實驗使用
純度和活性：我們的蛋白、抗體產(chǎn)品經(jīng)過高效純化，確保高純度和生物活性，適合用于基礎(chǔ)研究、藥物開發(fā)和臨床前研究
定制服務(wù)：我們提供個性化的定制服務(wù)，根據(jù)客戶的具體需求，開發(fā)特定的細胞株、抗體和蛋白，滿足不同研究領(lǐng)域的需求
技術(shù)支持：我們的專業(yè)團隊提供全面的技術(shù)支持和咨詢服務(wù)，幫助客戶解決在使用產(chǎn)品過程中遇到的各種問題
可靠性和信譽：我們在行業(yè)內(nèi)擁有良好的聲譽，客戶反饋積極，產(chǎn)品質(zhì)量和服務(wù)得到了廣泛認可
產(chǎn)品列表
| 分類 | 產(chǎn)品編碼 | 產(chǎn)品名稱 |
| 細胞 | GM-C06718 | H_GDF15 Reporter 293 Cell Line |
GM-C19363 | Mouse_GDF15 Reporter 293 Cell Line | |
GM-C28579 | H_GDF15 Reporter 293 DDX35TM Cell Line | |
GM-C31025 | Membrane Bound H_GDF15 CHO-K1 Cell Line | |
抗體 | GM-71274AB | Anti-H_GDF15 hIgG4 Antibody(CTL-002) |
GM-71276AB | Anti-H_GFRAL hIgG4 Antibody(QUEL-0301) | |
GM-87500MAB | Anti-GDF15 hIgG1 Reference Antibody(Ponsbio) |
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C06718：H_GDF15 Reporter 293 Cell Line
使用Recombinant Human GDF-15蛋白激活驗證結(jié)果
GM-C19363：Mouse_GDF15 Reporter 293 Cell Line
使用Recombinant Mouse GDF-15蛋白激活驗證結(jié)果
GM-C28579：H_GDF15 Reporter 293 DDX35TM Cell Line
使用Recombinant Human GDF-15蛋白
各代次穩(wěn)定性驗證結(jié)果
使用Recombinant Human GDF-15蛋白
高低代次三重復(fù)驗證結(jié)果
聯(lián)系我們
吉滿生物助力藥物研發(fā)，緊隨前沿靶點資訊，儲備幾百株現(xiàn)貨細胞，覆蓋GPCR、細胞因子、免疫檢查點、TAA等多領(lǐng)域，截止當前已布局近500個熱門靶向藥靶點，1000余株細胞系，旨在助力、加速大分子早期研發(fā)，做到進口細胞的國產(chǎn)替代。同時可根據(jù)客戶需求提供細胞系服務(wù)。
