超重/肥胖，成為多種疾病發(fā)展和失控的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，包括心血管疾病、糖尿病和某些癌癥。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年全球成年糖尿病患者人數(shù)已達(dá)5.37億，其中中國(guó)糖尿病患者2021年已達(dá)1.41億，位居全球第一；預(yù)計(jì)2030年全球數(shù)據(jù)將增長(zhǎng)至6.43億，占總?cè)丝诒壤秊?1.3%。數(shù)據(jù)來(lái)源：International Diabetes Federation (IDF 10th edition)
據(jù)摩根士丹利預(yù)測(cè)，到2030年，全球肥胖市場(chǎng)將達(dá)到770億美元，降糖/減重已成為制藥領(lǐng)域最為火熱的賽道。盡管已有新興療法逐漸出現(xiàn)，例如司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物，但醫(yī)藥市場(chǎng)對(duì)其他機(jī)制的替代療法或增益療法的需求仍然十分迫切。胰淀素（amylin）無(wú)疑成為席卷降糖減重百億美元市場(chǎng)的下一個(gè)新療法。
關(guān)注重磅新靶點(diǎn)胰淀素
胰淀素（amylin）是由37個(gè)氨基酸組成的飽腹感多肽激素，存儲(chǔ)在胰腺β細(xì)胞中，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送到小腸時(shí)，胰淀素將與胰島素一起被β胰腺細(xì)胞釋放到分泌到血液中，和胰島素水平同步升高和降低。它可以讓我們及時(shí)產(chǎn)生飽腹感，避免過(guò)度飲食，從而減少能量攝入。同時(shí)，胰淀素也能幫助我們?cè)黾訖C(jī)體能量代謝，減少脂肪組織重量。
胰淀素的這些代謝調(diào)節(jié)功能均是由胰淀素受體 (Amylin receptors, AMYRs) 介導(dǎo)完成的，因此，這類受體成為了治療糖尿病和肥胖癥的重要藥物靶標(biāo)。
胰淀素受體是一類特殊的蛋白異二聚體，由降鈣素受體(CALCR/CTR)和受體活性修飾蛋白(RAMPs)形成的復(fù)合物。RAMPs是一系列I型單跨膜蛋白，它們與G蛋白偶聯(lián)受體形成異源二聚體，分為三種亞型：RAMP1，RAMP2和RAMP3；這三個(gè)RAMP具有相似的基本結(jié)構(gòu)，但氨基酸序列中只有約30%的同一性。CALCR和RAMP1形成的復(fù)合物AMY1，CALCR和RAMP2形成的復(fù)合物AMY2，CALCR和RAMP3形成的復(fù)合物AMY3。
胰淀素相關(guān)藥物進(jìn)展
胰淀素已被FDA批準(zhǔn)用于降糖治療，除能抑制胰高血糖素分泌、改善瘦素應(yīng)答從而調(diào)節(jié)餐后血糖外，還可抑制食欲、增加飽腹感、減少能量攝入，以及抑制胃酸分泌，延緩胃排空。
在研格局
短效胰淀素類似物Pramlintide是首個(gè)獲批用于糖尿病管理的合成胰淀素類似物，由丹麥公司Zealand Pharma開(kāi)發(fā)，具有類似于GLP-1RA的減肥效果。這種藥物通過(guò)模擬天然胰淀素的作用機(jī)制，參與調(diào)控食欲、減緩胃排空速度以及改善血糖控制。然而其療效有限且與惡心和低血糖等副作用相關(guān)，妨礙其在臨床上的廣泛使用。
有前景的新型藥物Cagrilintide是一種新型長(zhǎng)效胰淀素類似物，在二期臨床試驗(yàn)中，每周一次給藥方案下的Cagrilintide呈現(xiàn)出劑量依賴性的體重減輕作用，其效果介于6%至10.8%之間，相比之下，同樣為3毫克劑量的利拉魯肽帶來(lái)的體重減輕為9%，而安慰劑組則只有3%的減輕幅度。
組合療法CagriSema協(xié)同增效是一種結(jié)合了semaglutide(一種GLP-1受體激動(dòng)劑)和cagrilintide(一種長(zhǎng)效胰淀素類似物)的雙重療法。目前正在進(jìn)行2型糖尿病和肥胖治療的臨床3期研究。此前CagriSema治療2型糖尿病的2期臨床結(jié)果顯示：患者平均體重減輕了 15.6%，超過(guò)一半的患者體重減輕≥15%，減重效果優(yōu)于司美格魯肽單藥治療；平均HbA1c較基線降低 2.18%，89% 達(dá)到HbA1c目標(biāo)，降糖效果也優(yōu)于司美格魯肽單藥。
口服新藥Amycretin效果顯著
今年3月，諾和諾德又公布了其新型實(shí)驗(yàn)性減肥藥物Amycretin的早期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。新一代胰島素Amycretin，是一款GLP-1R和胰淀素受體的長(zhǎng)效協(xié)同激動(dòng)劑，正在開(kāi)發(fā)皮下注射（每周一次）和口服（每天一次）兩種劑型，目前擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥為肥胖。
一項(xiàng)包含16位患者的口服amycretin小型1期試驗(yàn)表明，患者在接受治療12周后其體重下降幅度達(dá)13.1%，相較之下，安慰劑組患者的體重下降幅度僅為1.1%。此外，amycretin展現(xiàn)良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，以及與其所開(kāi)發(fā)的GLP-1類療法類似的良好安全性、耐受性以及不良反應(yīng)。此外，諾和諾德關(guān)于皮下注射 amycretin 的 I期臨床也正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)將于2025年獲得數(shù)據(jù)讀出。
盡管挑戰(zhàn)猶存，但靶點(diǎn)AMY/CALCR的研究正以飛快的速度在推進(jìn)，隨著這些創(chuàng)新療法的不斷成熟，未來(lái)有望開(kāi)啟降糖/減重的新篇章。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
為滿足AMY/CALCR相關(guān)藥物研發(fā)需求，基于靶點(diǎn)的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，吉滿生物構(gòu)建了AMY3報(bào)告基因檢測(cè)細(xì)胞系，加速藥物篩選進(jìn)程。點(diǎn)擊此處了解產(chǎn)品
產(chǎn)品列表
驗(yàn)證結(jié)果
信號(hào)通路示意圖
GM-C26533 ：H_CALCR RAMP3(AMY3) Reporter CHO-K1 Cell Line使用Amylin藥物驗(yàn)證結(jié)果
