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Cell | 中性粒細(xì)胞的抗腫瘤潛能:抗原提呈
吉滿生物
2024-10-10

中性粒細(xì)胞是天然免疫的第一道防線 [1],廣泛參與腫瘤免疫循環(huán)、免疫編輯、免疫逃逸等重要過程 [2]。同時(shí),中性粒細(xì)胞是人體最豐富的白細(xì)胞類型,占人體白細(xì)胞的40%至70%,是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分 [2]。但是,中性粒細(xì)胞半衰期短(6-8小時(shí))、細(xì)胞脆弱 [3],這些困難導(dǎo)致目前鮮有中性粒細(xì)胞的大規(guī)模系統(tǒng)研究,他們發(fā)揮抗腫瘤還是促腫瘤的功能[4-8]是領(lǐng)域內(nèi)爭議的焦點(diǎn)。近年來在泛癌尺度的腫瘤微環(huán)境研究如火如荼 [9-11],這一策略為系統(tǒng)研究中性粒細(xì)胞的功能和表型帶來了新的契機(jī)。


文獻(xiàn)來源


日前,Cell上發(fā)表了題為Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency 的研究論文,利用自測數(shù)據(jù)(79.29%)和公共數(shù)據(jù)(20.71%),基于肝癌、膽管癌、膽囊癌等17個(gè)癌種的143例患者共計(jì)225例樣本的中性粒細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組,系統(tǒng)性揭示了人源腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的表型多樣性和可塑性(如抗原提呈型、促血管新生型、炎癥型等),發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞在多個(gè)癌種和患者預(yù)后正相關(guān),可誘導(dǎo)T細(xì)胞抗原特異反應(yīng)并促進(jìn)形成“熱腫瘤”微環(huán)境,可作為潛在的免疫治療增敏策略。


圖1. 研究設(shè)計(jì)示意圖


項(xiàng)目研究


在這項(xiàng)研究中,研究者通過整合來自225例患者樣本的中性粒細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),利用聚類分析發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞可分為10大群,如HLA-DR+CD74+抗原提呈型中性粒細(xì)胞、VEGFA+SPP1+促血管新生型中性粒細(xì)胞、CXCL8+IL1B+炎癥型,這些中性粒細(xì)胞分別對(duì)應(yīng)著不同的免疫表型、趨化因子特征和成熟狀態(tài)。在多個(gè)癌種中,HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞和更好的預(yù)后相關(guān),而VEGFA+SPP1+中性粒細(xì)胞和更差預(yù)后相關(guān)。


研究者通過綜合利用4種單細(xì)胞軌跡算法、多重免疫熒光、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù),表征了中性粒細(xì)胞的不同成熟狀態(tài),發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞可能處于終末分化的成熟狀態(tài),提示了該亞群的重要作用。


因此,研究者進(jìn)一步聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞功能和調(diào)控機(jī)制,通過單細(xì)胞代謝通路分析、小規(guī)模代謝物體外篩選等,發(fā)現(xiàn)亮氨酸代謝和中性粒細(xì)胞抗原提呈功能的潛在聯(lián)系:亮氨酸可上調(diào)中性粒細(xì)胞的MHC-II類抗原提呈分子HLA-DR及相關(guān)共刺激分子表達(dá)。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),亮氨酸可通過線粒體結(jié)構(gòu)和功能重塑,并增強(qiáng)乙酰輔酶A生成,上調(diào)MHC-II類分子啟動(dòng)子區(qū)的H3K27乙?;揎?,從而上調(diào)HLA-DR等抗原提呈分子。為了進(jìn)一步研究這一群細(xì)胞的抗原提呈功能,作者發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞可提呈腫瘤新抗原至T細(xì)胞,重塑T細(xì)胞免疫組庫并增強(qiáng)抗原特異反應(yīng)。這些結(jié)果提示了HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞的代謝可塑性及治療價(jià)值。


在此基礎(chǔ)上,作者探索了抗原提呈中性粒細(xì)胞的抗腫瘤治療價(jià)值。研究者發(fā)現(xiàn)多種類型的小鼠腫瘤中也存在CD74+抗原提呈相關(guān)的中性粒細(xì)胞亞群。在小鼠模型中,富含亮氨酸的飲食或CD74+中性粒細(xì)胞過繼治療可增強(qiáng)抗PD-1免疫療法的療效。而當(dāng)抗原提呈中性粒細(xì)胞過繼處理患者來源性腫瘤組織塊(patient-derived tumor fragments,PDTFs)時(shí),T細(xì)胞抗原特異反應(yīng)分子和殺傷分子均顯著升高。此外,基于腫瘤患者的免疫治療測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),抗原提呈中性粒細(xì)胞和免疫治療響應(yīng)程度顯著正相關(guān)。


研究結(jié)論


綜上,這項(xiàng)工作生成了多癌種的中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),深入分析了中性粒細(xì)胞癌種特異及共享的轉(zhuǎn)錄模式、細(xì)胞狀態(tài)、代謝特征、臨床相關(guān)性,聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞的抗原提呈功能,探索了利用中性粒細(xì)胞抗原提呈來增敏免疫治療的可能。


復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士和高強(qiáng)教授、中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院楊力研究員為本文通訊作者。復(fù)旦大學(xué)博士生吳英成、馬家強(qiáng)、楊旭鵬、博士后南芳、碩士生張?zhí)斐蔀楣餐谝蛔髡?。本研究得到?fù)旦大學(xué)雷群英教授、朱棣教授、美國哈佛大學(xué)麻省總院朱秀軒教授、法國巴斯德研究所Claude Leclerc教授、上海交大免疫所王峰教授和王靜教授的支持。


*復(fù)旦大學(xué)高強(qiáng)教授誠聘博士后,聯(lián)系方式:gaoqiang@fudan.edu.cn,具體的申請材料可點(diǎn)擊鏈接(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)課題組誠聘博士后


吉滿助力

本研究中所用的RFX5過表達(dá)和干擾質(zhì)粒, dHL-60細(xì)胞均由吉滿生物提供。

了解更多質(zhì)粒構(gòu)建,病毒包裝,穩(wěn)轉(zhuǎn)株構(gòu)建,敲除細(xì)胞株,報(bào)告基因檢測等相關(guān)服務(wù)。歡迎訪問吉滿生物官網(wǎng):zxpdf.cn

免費(fèi)咨詢電話:400-627-9288




文章來源:課題組供稿


原文鏈接

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.005


原文引用

“We obtained the knockdown and overexpression plasmids of RFX5 from Genomeditech (Shanghai, China);Human: dHL-60 cells Genomeditech Co. Ltd.”


參考文獻(xiàn)

1. Burn, G.L., Foti, A., Marsman, G., Patel, D.F., and Zychlinsky, A. (2021). The Neutrophil. Immunity 54, 1377-1391. 10.1016/j.immuni.2021.06.006.

2. Hedrick, C.C., and Malanchi, I. (2022). Neutrophils in cancer: heterogeneous and multifaceted. Nat Rev Immunol 22, 173-187. 10.1038/s41577-021-00571-6.

3. Summers, C., Rankin, S.M., Condliffe, A.M., Singh, N., Peters, A.M., and Chilvers, E.R. (2010). Neutrophil kinetics in health and disease. Trends Immunol 31, 318-324. 10.1016/j.it.2010.05.006.

4. Ng, M.S.F., Kwok, I., Tan, L., Shi, C., Cerezo-Wallis, D., Tan, Y., Leong, K., Calvo, G.F., Yang, K., Zhang, Y., et al. (2024). Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors. Science 383, eadf6493. 10.1126/science.adf6493.

5. Xue, R., Zhang, Q., Cao, Q., Kong, R., Xiang, X., Liu, H., Feng, M., Wang, F., Cheng, J., Li, Z., et al. (2022). Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity. Nature 612, 141-147. 10.1038/s41586-022-05400-x.

6. Cui, C., Chakraborty, K., Tang, X.A., Zhou, G., Schoenfelt, K.Q., Becker, K.M., Hoffman, A., Chang, Y.F., Blank, A., Reardon, C.A., et al. (2021). Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis. Cell 184, 3163-3177 e3121. 10.1016/j.cell.2021.04.016.

7.  Hirschhorn, D., Budhu, S., Kraehenbuehl, L., Gigoux, M., Schroder, D., Chow, A., Ricca, J.M., Gasmi, B., De Henau, O., Mangarin, L.M.B., et al. (2023). T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants. Cell 186, 1432-1447 e1417. 10.1016/j.cell.2023.03.007.

8.  Kalafati, L., Kourtzelis, I., Schulte-Schrepping, J., Li, X., Hatzioannou, A., Grinenko, T., Hagag, E., Sinha, A., Has, C., Dietz, S., et al. (2020). Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell 183, 771-785 e712. 10.1016/j.cell.2020.09.058.

9. Cheng, S., Li, Z., Gao, R., Xing, B., Gao, Y., Yang, Y., Qin, S., Zhang, L., Ouyang, H., Du, P., et al. (2021). A pan-cancer single-cell transcriptional atlas of tumor infiltrating myeloid cells. Cell 184, 792-809 e723. 10.1016/j.cell.2021.01.010.

10. Zheng, L., Qin, S., Si, W., Wang, A., Xing, B., Gao, R., Ren, X., Wang, L., Wu, X., Zhang, J., et al. (2021). Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells. Science 374, abe6474. 10.1126/science.abe6474.

11. Kinker, G.S., Greenwald, A.C., Tal, R., Orlova, Z., Cuoco, M.S., McFarland, J.M., Warren, A., Rodman, C., Roth, J.A., Bender, S.A., et al. (2020). Pan-cancer single-cell RNA-seq identifies recurring programs of cellular heterogeneity. Nat Genet 52, 1208-1218. 10.1038/s41588-020-00726-6.

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Cell | 中性粒細(xì)胞的抗腫瘤潛能:抗原提呈
吉滿生物
2024-10-10

中性粒細(xì)胞是天然免疫的第一道防線 [1],廣泛參與腫瘤免疫循環(huán)、免疫編輯、免疫逃逸等重要過程 [2]。同時(shí),中性粒細(xì)胞是人體最豐富的白細(xì)胞類型,占人體白細(xì)胞的40%至70%,是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分 [2]。但是,中性粒細(xì)胞半衰期短(6-8小時(shí))、細(xì)胞脆弱 [3],這些困難導(dǎo)致目前鮮有中性粒細(xì)胞的大規(guī)模系統(tǒng)研究,他們發(fā)揮抗腫瘤還是促腫瘤的功能[4-8]是領(lǐng)域內(nèi)爭議的焦點(diǎn)。近年來在泛癌尺度的腫瘤微環(huán)境研究如火如荼 [9-11],這一策略為系統(tǒng)研究中性粒細(xì)胞的功能和表型帶來了新的契機(jī)。


文獻(xiàn)來源


日前,Cell上發(fā)表了題為Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency 的研究論文,利用自測數(shù)據(jù)(79.29%)和公共數(shù)據(jù)(20.71%),基于肝癌、膽管癌、膽囊癌等17個(gè)癌種的143例患者共計(jì)225例樣本的中性粒細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組,系統(tǒng)性揭示了人源腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的表型多樣性和可塑性(如抗原提呈型、促血管新生型、炎癥型等),發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞在多個(gè)癌種和患者預(yù)后正相關(guān),可誘導(dǎo)T細(xì)胞抗原特異反應(yīng)并促進(jìn)形成“熱腫瘤”微環(huán)境,可作為潛在的免疫治療增敏策略。


圖1. 研究設(shè)計(jì)示意圖


項(xiàng)目研究


在這項(xiàng)研究中,研究者通過整合來自225例患者樣本的中性粒細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),利用聚類分析發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞可分為10大群,如HLA-DR+CD74+抗原提呈型中性粒細(xì)胞、VEGFA+SPP1+促血管新生型中性粒細(xì)胞、CXCL8+IL1B+炎癥型,這些中性粒細(xì)胞分別對(duì)應(yīng)著不同的免疫表型、趨化因子特征和成熟狀態(tài)。在多個(gè)癌種中,HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞和更好的預(yù)后相關(guān),而VEGFA+SPP1+中性粒細(xì)胞和更差預(yù)后相關(guān)。


研究者通過綜合利用4種單細(xì)胞軌跡算法、多重免疫熒光、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù),表征了中性粒細(xì)胞的不同成熟狀態(tài),發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞可能處于終末分化的成熟狀態(tài),提示了該亞群的重要作用。


因此,研究者進(jìn)一步聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞功能和調(diào)控機(jī)制,通過單細(xì)胞代謝通路分析、小規(guī)模代謝物體外篩選等,發(fā)現(xiàn)亮氨酸代謝和中性粒細(xì)胞抗原提呈功能的潛在聯(lián)系:亮氨酸可上調(diào)中性粒細(xì)胞的MHC-II類抗原提呈分子HLA-DR及相關(guān)共刺激分子表達(dá)。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),亮氨酸可通過線粒體結(jié)構(gòu)和功能重塑,并增強(qiáng)乙酰輔酶A生成,上調(diào)MHC-II類分子啟動(dòng)子區(qū)的H3K27乙酰化修飾,從而上調(diào)HLA-DR等抗原提呈分子。為了進(jìn)一步研究這一群細(xì)胞的抗原提呈功能,作者發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞可提呈腫瘤新抗原至T細(xì)胞,重塑T細(xì)胞免疫組庫并增強(qiáng)抗原特異反應(yīng)。這些結(jié)果提示了HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞的代謝可塑性及治療價(jià)值。


在此基礎(chǔ)上,作者探索了抗原提呈中性粒細(xì)胞的抗腫瘤治療價(jià)值。研究者發(fā)現(xiàn)多種類型的小鼠腫瘤中也存在CD74+抗原提呈相關(guān)的中性粒細(xì)胞亞群。在小鼠模型中,富含亮氨酸的飲食或CD74+中性粒細(xì)胞過繼治療可增強(qiáng)抗PD-1免疫療法的療效。而當(dāng)抗原提呈中性粒細(xì)胞過繼處理患者來源性腫瘤組織塊(patient-derived tumor fragments,PDTFs)時(shí),T細(xì)胞抗原特異反應(yīng)分子和殺傷分子均顯著升高。此外,基于腫瘤患者的免疫治療測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),抗原提呈中性粒細(xì)胞和免疫治療響應(yīng)程度顯著正相關(guān)。


研究結(jié)論


綜上,這項(xiàng)工作生成了多癌種的中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),深入分析了中性粒細(xì)胞癌種特異及共享的轉(zhuǎn)錄模式、細(xì)胞狀態(tài)、代謝特征、臨床相關(guān)性,聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞的抗原提呈功能,探索了利用中性粒細(xì)胞抗原提呈來增敏免疫治療的可能。


復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士和高強(qiáng)教授、中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院楊力研究員為本文通訊作者。復(fù)旦大學(xué)博士生吳英成、馬家強(qiáng)、楊旭鵬、博士后南芳、碩士生張?zhí)斐蔀楣餐谝蛔髡摺1狙芯康玫綇?fù)旦大學(xué)雷群英教授、朱棣教授、美國哈佛大學(xué)麻省總院朱秀軒教授、法國巴斯德研究所Claude Leclerc教授、上海交大免疫所王峰教授和王靜教授的支持。


*復(fù)旦大學(xué)高強(qiáng)教授誠聘博士后,聯(lián)系方式:gaoqiang@fudan.edu.cn,具體的申請材料可點(diǎn)擊鏈接(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)課題組誠聘博士后


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文章來源:課題組供稿


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https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.005


原文引用

“We obtained the knockdown and overexpression plasmids of RFX5 from Genomeditech (Shanghai, China);Human: dHL-60 cells Genomeditech Co. Ltd.”


參考文獻(xiàn)

1. Burn, G.L., Foti, A., Marsman, G., Patel, D.F., and Zychlinsky, A. (2021). The Neutrophil. Immunity 54, 1377-1391. 10.1016/j.immuni.2021.06.006.

2. Hedrick, C.C., and Malanchi, I. (2022). Neutrophils in cancer: heterogeneous and multifaceted. Nat Rev Immunol 22, 173-187. 10.1038/s41577-021-00571-6.

3. Summers, C., Rankin, S.M., Condliffe, A.M., Singh, N., Peters, A.M., and Chilvers, E.R. (2010). Neutrophil kinetics in health and disease. Trends Immunol 31, 318-324. 10.1016/j.it.2010.05.006.

4. Ng, M.S.F., Kwok, I., Tan, L., Shi, C., Cerezo-Wallis, D., Tan, Y., Leong, K., Calvo, G.F., Yang, K., Zhang, Y., et al. (2024). Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors. Science 383, eadf6493. 10.1126/science.adf6493.

5. Xue, R., Zhang, Q., Cao, Q., Kong, R., Xiang, X., Liu, H., Feng, M., Wang, F., Cheng, J., Li, Z., et al. (2022). Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity. Nature 612, 141-147. 10.1038/s41586-022-05400-x.

6. Cui, C., Chakraborty, K., Tang, X.A., Zhou, G., Schoenfelt, K.Q., Becker, K.M., Hoffman, A., Chang, Y.F., Blank, A., Reardon, C.A., et al. (2021). Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis. Cell 184, 3163-3177 e3121. 10.1016/j.cell.2021.04.016.

7.  Hirschhorn, D., Budhu, S., Kraehenbuehl, L., Gigoux, M., Schroder, D., Chow, A., Ricca, J.M., Gasmi, B., De Henau, O., Mangarin, L.M.B., et al. (2023). T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants. Cell 186, 1432-1447 e1417. 10.1016/j.cell.2023.03.007.

8.  Kalafati, L., Kourtzelis, I., Schulte-Schrepping, J., Li, X., Hatzioannou, A., Grinenko, T., Hagag, E., Sinha, A., Has, C., Dietz, S., et al. (2020). Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity. Cell 183, 771-785 e712. 10.1016/j.cell.2020.09.058.

9. Cheng, S., Li, Z., Gao, R., Xing, B., Gao, Y., Yang, Y., Qin, S., Zhang, L., Ouyang, H., Du, P., et al. (2021). A pan-cancer single-cell transcriptional atlas of tumor infiltrating myeloid cells. Cell 184, 792-809 e723. 10.1016/j.cell.2021.01.010.

10. Zheng, L., Qin, S., Si, W., Wang, A., Xing, B., Gao, R., Ren, X., Wang, L., Wu, X., Zhang, J., et al. (2021). Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells. Science 374, abe6474. 10.1126/science.abe6474.

11. Kinker, G.S., Greenwald, A.C., Tal, R., Orlova, Z., Cuoco, M.S., McFarland, J.M., Warren, A., Rodman, C., Roth, J.A., Bender, S.A., et al. (2020). Pan-cancer single-cell RNA-seq identifies recurring programs of cellular heterogeneity. Nat Genet 52, 1208-1218. 10.1038/s41588-020-00726-6.

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