研究背景
肝癌是全球癌癥死亡的第三大原因，肝細(xì)胞癌(HCC)占大多數(shù)病例。高達(dá)60%局部可切除的患者在診斷后5年仍然存活，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者只有4%。由于轉(zhuǎn)移在很大程度上仍無法治愈，了解這一過程對(duì)于改善晚期HCC患者的預(yù)后很重要。
目前，幾項(xiàng)大規(guī)模的測(cè)序工作為驅(qū)動(dòng)HCC發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵遺傳和轉(zhuǎn)錄過程提供了有價(jià)值的見解。然而，大多數(shù)分析都是針對(duì)原發(fā)性HCC進(jìn)行的。雖然轉(zhuǎn)移性腫瘤與原發(fā)腫瘤具有共同的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因改變或轉(zhuǎn)錄程序，但它們?cè)趥鞑ズ椭委熯^程中往往會(huì)發(fā)展出新的性狀。隨著高度異質(zhì)性的原發(fā)病變和可能更均勻的轉(zhuǎn)移的演變，迫切需要通過測(cè)序匹配的原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤獲得轉(zhuǎn)移性疾病的全面遺傳和分子景觀，以闡明生物學(xué)基礎(chǔ)并確定更有效的HCC轉(zhuǎn)移治療策略。
文獻(xiàn)來源
2023年12月14日，復(fù)旦大學(xué)（附屬中山醫(yī)院）肝癌研究所樊嘉院士團(tuán)隊(duì)與上?？萍即髮W(xué)張力燁團(tuán)隊(duì)合作在國際頂尖腫瘤學(xué)期刊Cancer Cell上發(fā)表題為“Integrated multi-omics profiling to dissect the spatiotemporal evolution of metastatic hepatocellular carcinoma”的研究性論文。
本研究基于多組學(xué)平臺(tái)，整合分析多組學(xué)數(shù)據(jù)，在國際上首次系統(tǒng)刻畫了肝癌轉(zhuǎn)移的時(shí)空演進(jìn)全景圖譜，揭示了肝癌轉(zhuǎn)移的復(fù)雜進(jìn)化軌跡和克隆選擇機(jī)制，為研發(fā)肝癌轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的新標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)提供了寶貴的數(shù)據(jù)和理論基礎(chǔ)。
研究結(jié)果
Graphical abstract 圖形概要
該研究對(duì)182例HCC患者的257個(gè)原發(fā)區(qū)和176個(gè)轉(zhuǎn)移區(qū)進(jìn)行了多組學(xué)分析，肝外轉(zhuǎn)移腫瘤(MTs)中觀察到的高頻率突變和SCNA的隊(duì)列和以前研究中的原發(fā)腫瘤(PTs)高度一致(圖1)。
圖1 HCC轉(zhuǎn)移隊(duì)列概述
為了追蹤MTs的克隆起源，研究人員使用Treeomics重建了同一患者內(nèi)所有已測(cè)序腫瘤的系統(tǒng)發(fā)育和PTI。在HCC中，RTs可分為遺傳上相似的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(IM)和遺傳上不同的多中心發(fā)生(MO)。結(jié)果表明，MO-RT譜系轉(zhuǎn)移能力弱于IM-RT譜系，這與MO-RT較好的預(yù)后一致。綜上所述，肝外轉(zhuǎn)移是以單系方式進(jìn)行的（圖2）。
圖2 追蹤轉(zhuǎn)移的起源
癌癥轉(zhuǎn)移可以通過單個(gè)亞克?。▎慰寺〔シN）或多個(gè)不同的亞克隆（多克隆播種）進(jìn)行播種。33例患者術(shù)后發(fā)生異時(shí)性轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步分為兩個(gè)亞組：快速進(jìn)展或衰減進(jìn)展。基因集富集分析（GSEA）強(qiáng)調(diào)了多克隆接種的PTs中缺氧信號(hào)的轉(zhuǎn)錄激活（圖3D）。同時(shí)，通過HIF1A 敲低（KD）和過表達(dá)（OE）的細(xì)胞進(jìn)行（圖3G-I）肺轉(zhuǎn)移分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多克隆接種與較差的預(yù)后相關(guān)，缺氧可能導(dǎo)致HCC的多克隆傳播。
圖3 多克隆轉(zhuǎn)移與生存率低相關(guān)
越來越多的證據(jù)表明，轉(zhuǎn)移性播散可能在多種癌癥類型的早期開始。為了模擬轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的時(shí)間順序，研究人員開發(fā)了一個(gè)基于配對(duì)PT和MT之間基因組異質(zhì)性程度的模型(圖4B)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性克隆的早期傳播后，PT-private和MT-private亞克隆突變繼續(xù)積累，導(dǎo)致PT和MT之間的遺傳譜不同（圖4）。
圖4 轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的時(shí)間
在轉(zhuǎn)移瘤中觀察到的顯著的腫瘤內(nèi)新抗原異質(zhì)性與新抗原呈遞中斷導(dǎo)致的T細(xì)胞反應(yīng)性降低有關(guān)。這可能歸因于新抗原耗竭或抗原加工和呈遞機(jī)制（APM）的破壞。通過發(fā)生區(qū)域的繪制，量化每個(gè)轉(zhuǎn)移區(qū)域的DNA免疫編輯程度，評(píng)估APM缺陷來源，MTs在HCC中表現(xiàn)出更高水平的轉(zhuǎn)移性異質(zhì)性。高新抗原ITH MT在轉(zhuǎn)移定植后隨著新抗原呈遞功能障礙而進(jìn)化，這可能會(huì)損害抗腫瘤T細(xì)胞免疫并導(dǎo)致不良臨床結(jié)局（圖5）。
圖5 轉(zhuǎn)移內(nèi)異質(zhì)性的表征
研究人員將體細(xì)胞拷貝數(shù)改變視為驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移的高度選擇性事件。與具有Wnt突變的亞克隆相比，沒有Wnt突變的亞克隆顯示出更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移選擇性優(yōu)勢(shì)，其特征在于富含有利于促轉(zhuǎn)移表型的活化成纖維細(xì)胞的微環(huán)境。Wnt-wt HCC區(qū)域似乎含有富含活化成纖維細(xì)胞的反應(yīng)性TME，通過激活EMT程序賦予Wnt-wt癌細(xì)胞更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移傳播能力（圖6）。
圖6 Wnt通路基因的亞克隆突變?cè)谵D(zhuǎn)移中未被選擇
為了進(jìn)一步解釋W(xué)nt-mut和Wnt-wt MT之間的免疫生態(tài)系統(tǒng)差異，研究人員對(duì)新鮮手術(shù)轉(zhuǎn)移性HCC樣本的CD45+細(xì)胞進(jìn)行了scRNA-seq分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Wnt-wt MTs表現(xiàn)出免疫抑制B細(xì)胞的浸潤(rùn)增加，通過HLA-E:CD94-NKG2A相互作用導(dǎo)致CD8+ TILLs末端衰竭。這些發(fā)現(xiàn)突出了靶向這種相互作用作為轉(zhuǎn)移性HCC治療策略的潛力（圖7）。
圖7 Wnt-wt和Wnt-mut MT免疫生態(tài)系統(tǒng)的差異
總的來說，這項(xiàng)研究結(jié)果提供了轉(zhuǎn)移復(fù)雜進(jìn)化過程的多維剖析，揭示了肝細(xì)胞癌腫瘤轉(zhuǎn)移的復(fù)雜演化過程。這項(xiàng)研究可以成為一項(xiàng)寶貴的資源，為HCC轉(zhuǎn)移進(jìn)展的進(jìn)化動(dòng)力學(xué)提供重要的見解，并為晚期HCC患者開發(fā)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供合理的基礎(chǔ)。
吉滿助力
本研究中所用的HIF1a過表達(dá)及干擾細(xì)胞株，AXIN1-knockout MHCC97H敲除細(xì)胞系均由吉滿生物提供。
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文獻(xiàn)來源
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00401-4
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