文獻(xiàn)來(lái)源
2023年3月29日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院和上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院王長(zhǎng)謙教授、張家毓教授和顧俊教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science上發(fā)表了“The Imbalance of p53–Park7 Signaling Axis Induces Iron Homeostasis Dysfunction in Doxorubicin-Challenged Cardiomyocytes”的研究論文。
該工作中團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)p53-Park7信號(hào)軸的紊亂在阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)失衡中起著重要作用，心肌細(xì)胞特異性p53敲除或Park7過表達(dá)都能通過維持胞質(zhì)和線粒體Fe-S簇結(jié)合活性而改善鐵穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞鐵死亡。這項(xiàng)研究對(duì)阿霉素心肌病的發(fā)病機(jī)制和防治提了一個(gè)新的觀點(diǎn)，并為心肌細(xì)胞鐵超載的溯源和鐵死亡的預(yù)防提供了新的思路。
研究背景
以阿霉素為代表的蒽環(huán)類藥物是一類廣泛應(yīng)用于治療乳腺癌等各種實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的細(xì)胞毒性藥物，是各種化療方案的基石。然而，阿霉素引起的心臟毒性是限制其廣泛應(yīng)用的主要原因。阿霉素化療期間臨床心力衰竭的發(fā)生率呈劑量依賴性升高，當(dāng)累積劑量上升到700mg/m2時(shí)，心衰發(fā)生率達(dá)到48%。因此，盡快明確其的發(fā)病機(jī)制，尋找早期檢測(cè)指標(biāo)和有效的干預(yù)靶點(diǎn)，是腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域迫在眉睫的難題。
鐵死亡是2012年發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞死亡方式，其被證明在阿霉素心肌損傷中發(fā)揮著重要的作用。維持細(xì)胞正常的鐵穩(wěn)態(tài)在抑制細(xì)胞鐵死亡中起到主導(dǎo)性作用，而阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞中，細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)失衡的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步探索。
項(xiàng)目研究
在該項(xiàng)目研究中，團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了慢性阿霉素心肌損傷模型，在體內(nèi)外驗(yàn)證了阻斷鐵死亡能夠顯著改善阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞功能失調(diào)。隨后，在體外實(shí)驗(yàn)中，通過對(duì)比FAC誘導(dǎo)的繼發(fā)性鐵超載模型，發(fā)現(xiàn)阿霉素刺激的心肌細(xì)胞失去了代償心肌細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)的能力，表現(xiàn)為Fe-S簇結(jié)合活性下降，鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)蛋白表達(dá)失調(diào)及胞漿和線粒體鐵超載。
進(jìn)一步地，通過蛋白組學(xué)分析尋找阿霉素刺激誘導(dǎo)心肌細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)失衡的關(guān)鍵因子，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞Park7在調(diào)控細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，Park7一方面通過維持胞漿Fe-S簇結(jié)合活性，以IRP-IRE系統(tǒng)調(diào)控心肌細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)，另一方面通過維持線粒體Fe-S簇結(jié)合活性，調(diào)控線粒體鐵穩(wěn)態(tài)和線粒體功能。而阿霉素通過激活p53促進(jìn)心肌細(xì)胞Park7泛素化水平，進(jìn)而促進(jìn)Park7的降解，導(dǎo)致心肌細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)失衡。
最后，團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建p53心肌細(xì)胞特異性敲除小鼠和Park7心肌細(xì)胞特異性過表達(dá)小鼠，建立慢性DoIC模型，在體內(nèi)進(jìn)一步驗(yàn)證了靶向p53-Park7信號(hào)軸在維持心肌細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)和抑制阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷中的作用。
該研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科及上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)院王長(zhǎng)謙教授、張家毓教授和顧俊教授團(tuán)隊(duì)合作完成。第九人民醫(yī)院心內(nèi)科潘建安博士、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)院熊蔚瑤博士為共同第一作者。王長(zhǎng)謙教授、張家毓教授和顧俊教授為共同通訊作者。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委自然科學(xué)基金、上海浦江人才計(jì)劃等項(xiàng)目資助。
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本研究中所用心肌特異性啟動(dòng)子cTNT表達(dá)的Park7 cDNA(AAV9-Park7), AAV9-Vector, Park7過表達(dá)(Lenti-Park7)和干擾慢病毒(Lenti-shPark7)均由吉滿生物提供。
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