研究背景
近年來，免疫治療在腫瘤治療方面取得了很大進展，但由于腫瘤的非免疫原性和強大的免疫抑制環(huán)境的限制，再加上傳統(tǒng)藥物對大腦的滲透有限，三陰性乳腺癌癥腦轉移患者很難從免疫治療中獲益。
文獻來源
2月，復旦大學藥學院蔣晨團隊在《Bioactive Materials》期刊發(fā)表文章：Nanomaterials with dual immunomodulatory functions for synergistic therapy of breast cancer brain metastases，研究人員提出了一種類似雞尾酒式的微環(huán)境調節(jié)化療免疫協(xié)同致敏治療策略，并構建了還原敏感的免疫微環(huán)境調節(jié)納米材料SIL@T，用靶向肽修飾后可穿透血腦屏障BBB，隨后內化到轉移性乳腺癌癥細胞中，在細胞中反應性地釋放水飛薊賓(SIL)和奧沙利鉑(OXA)。并且SIL@T會優(yōu)先在轉移部位積聚，可顯著延長模型動物的生存期。機制上，研究表明SIL@T可有效誘導轉移細胞的免疫原性細胞死亡，激活免疫反應，增加CD8+T細胞的浸潤。同時，轉移灶中STAT3的激活減弱，導致免疫抑制微環(huán)境逆轉。
合成納米材料SIL@T
在本研究中，研究人員設計并合成了負載化療藥物的還原敏感聚合物CSKC-PEG-pLys/OXA-pPhe(CPLOP)，作為封裝逆轉免疫抑制微環(huán)境調節(jié)因子SIL和用于增加TIL浸潤OXA的納米載體以及包封膠束，可以滿足在腫瘤細胞中高度還原環(huán)境時實現(xiàn)對轉移性腫瘤的選擇性殺傷，并且具備有效地穿透BBB能力。
（Fig.1 Sil@T的設計、配方優(yōu)化、表征和釋放動力學示意圖）
SIL@T的體外治療作用
在體外實驗中，當SIL@T內化到轉移性乳腺癌癥細胞中后，膠束結構被破壞，包封的SIL被泄漏以抑制STAT3磷酸化，OXA被釋放能夠在殺死腫瘤的同時促進腫瘤細胞釋放HMGB1從而增強免疫反應的激活。
（Fig.2具有雙重免疫調節(jié)功能的sIL@T治療乳腺癌腦轉移的示意圖）
SIL@T對BM-小鼠的治療作用
為進一步證實SIL@T的抑瘤作用，研究人員構建了4T1-BR腦轉移瘤小鼠模型，在BM小鼠建立后第7天開始給藥并不斷監(jiān)測BM小鼠的體重，腦轉移信號以及BM小鼠的存活情況，結果顯示與對照組相比，SIL@T治療組在模型小鼠中顯示出對轉移瘤生長的抑制和中位生存期的延長且均未見明顯臟器損傷，表明SIL@T具有較好的抑瘤作用并且無明顯毒性。
（Fig.3 不同制劑給藥后小鼠體重，轉移瘤信號以及BM小鼠存活變化曲線示意圖）
綜上所述，研究人員開發(fā)了一種具有雙重免疫調節(jié)功能的納米材料，通過主動靶向和響應性釋放的策略，將OXA和SIL精確地輸送到腦轉移瘤的腫瘤細胞中，用于治療腦轉移瘤，還原敏感型OXA前藥可精確殺傷腫瘤細胞并誘導免疫激活，SIL可逆轉免疫抑制微環(huán)境，通過適應性免疫增強對轉移性腫瘤的選擇性殺傷。同時，SIL@T可增加效應T細胞的浸潤，減少TAM的M2極化和Treg細胞在轉移灶內的浸潤，從而達到抑制腫瘤轉移，延長荷瘤模型小鼠的中位生存期的目的。
吉滿生物
本實驗所用Luc標記的4T1-BR細胞株由吉滿生物(Genomeditech)構建。 如想了解更多質粒構建,病毒包裝,穩(wěn)轉株構建,敲除細胞株,報告基因檢測等相關服務。歡迎訪問吉滿生物官網(wǎng)：zxpdf.cn 免費咨詢電話：400-627-9288
