研究背景
急性髓系白血病(AML) 是一種侵襲性的血液學(xué)疾病惡性腫瘤，預(yù)后差。由于白血病干細(xì)胞(LSCs)的存在，即使采用最佳療法，大多數(shù)患者仍無法治愈，研究人員們迫切需要提高對LSC衰老抵抗和干性維持機(jī)制的認(rèn)識。而越來越多的證據(jù)表明，骨髓微環(huán)境細(xì)胞尤其間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)在AML的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子和確切機(jī)制尚不清楚。
文獻(xiàn)來源
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院劉凌波教授團(tuán)隊(duì)等人在leukemia發(fā)表了題為“RAB27B-regulated exosomes mediate LSC maintenance via resistance to senescence and crosstalk with the microenvironment”的文章。本研究發(fā)現(xiàn)了RAB27B，一種調(diào)節(jié)外泌體釋放的分子，其在AML干細(xì)胞中表達(dá)明顯上調(diào)，并且通過調(diào)節(jié)AML干細(xì)胞衰老抵抗及其與骨髓MSC通話關(guān)系來促進(jìn)LSC干性維持。因此，RAB27B可能作為AML患者治療的新靶點(diǎn)。
研究結(jié)果
為了確定RAB27B在AML細(xì)胞中的表達(dá)情況，研究人員比對分析了多個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫)中的AML數(shù)據(jù)并收集了多例臨床樣本，發(fā)現(xiàn)RAB27B在AML細(xì)胞，特別是AML干細(xì)胞中高表達(dá)(圖1A-D)，并且RAB27B在AML復(fù)發(fā)樣本中的表達(dá)高于AML初治樣本(圖1E)。在預(yù)后分層差的AML樣本中RAB27B表達(dá)顯著上調(diào)，提示其可能與AML患者預(yù)后不良有關(guān)(圖1F-G)，臨床數(shù)據(jù)表明RAB27B表達(dá)水平較高的患者總生存期(OS)較短(圖1H)?？傊琑AB27B的高表達(dá)預(yù)示著較差的預(yù)后，提示RAB27B可能與AML進(jìn)展有關(guān)。
圖1 RAB27B高表達(dá)與AML預(yù)后不良相關(guān)
接下來，研究人員通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步評估了RAB27B在AML干細(xì)胞中的作用。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，敲低RAB27B可顯著抑制KG1a細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期進(jìn)展、并促進(jìn)細(xì)胞衰老(圖2A-I)。體內(nèi)通過建立AML系列移植模型，發(fā)現(xiàn)敲低RAB27B可促進(jìn)AML干細(xì)胞的清除并阻止AML的進(jìn)展(圖3A-J)。該部分?jǐn)?shù)據(jù)表明，RAB27B高表達(dá)促進(jìn)了LSC衰老抵抗和干性維持。
圖2 RAB27B促進(jìn)體外AML干細(xì)胞衰老抵抗和干性維持
圖3 RAB27B在體內(nèi)促進(jìn)AML的進(jìn)展
綜上所述，作者的研究發(fā)現(xiàn)RAB27B在AML干細(xì)胞中高表達(dá)并與患者不良預(yù)后相關(guān)，抑制RAB27B可以重啟AML干細(xì)胞衰老并促進(jìn)其清除。因此，RAB27B可能有潛力作為RAB27B患者的治療靶點(diǎn)。
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本研究中所用的人RAB27B基因shRNA干擾、CRISPR/Cas9敲除慢病毒均由吉滿生物提供。
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文章來源：課題組供稿
文獻(xiàn)原文
https://doi.org/10.1038/s41375-023-02097-3
原文引用
“The shRNA constructs and sgRNAs against RAB27B were generated by Genomeditech Company (Shanghai, China).”
