BAFF（B細胞激活因子,也稱為TNFSF13B、CD257、BLys）和APRIL（增殖誘導配體，也稱為CD256，TNFSF13）參與了許多人類自身免疫性疾病的發(fā)生，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、IgA腎病、Sj?gren’s綜合征和類風濕關節(jié)炎患者的血清中檢測到這些細胞因子水平升高。因此，這兩種分子都是B細胞驅動的自身免疫性疾病的合理治療靶點，一些BAFF/APRIL的抑制劑已經(jīng)在臨床試驗中取得成功并獲批上市。其中包括BAFF抑制劑貝利尤單抗和BAFF/APRIL雙靶抑制劑泰它西普。
BAFF/APRIL系統(tǒng)概述
BAFF和APRIL都屬于B細胞刺激因子，是維持B細胞和體液免疫的關鍵因素。
BAFF 屬于腫瘤壞死因子（TNF）配體家族成員，表達于單核細胞、樹突狀細胞及T細胞等表面。BAFF也可以從細胞表面分離，進入血液中形成可溶性分子。BAFF主要通過與B細胞表面的三種受體結合發(fā)揮作用，分別是：
1.BAFFR
BAFF受體，也被稱為BR3和TNF受體超家族成員13C
2.TACI
鈣調和親環(huán)素配基相互作用因子，也稱為TNF受體超家族成員13B
3.BCMA
B細胞成熟抗原，也稱為TNF受體超家族成員17
BAFF通過與其受體的結合在支持B細胞的存活和增殖、調節(jié)類別轉換重組以及自身免疫性B細胞的選擇等方面發(fā)揮關鍵作用；此外，有研究發(fā)現(xiàn)BAFF也能促進T細胞的活化、增殖和分化。
APRIL 和BAFF具有結構相似性，都是屬于腫瘤壞死因子（TNF）超家族的成員。與BAFF不同，APRIL僅與TACI和BCMA（而非BAFF-R）結合以調節(jié)B細胞的功能和存活，并促進其分化為漿細胞。在健康人組織中，APRIL的表達相對較弱，而在腫瘤組織中卻高表達。APRIL有兩種生物活性存在形式，分別是以17k相對分子質量存在的可溶型和30k相對分子質量存在的膜結合型。
研究顯示，BAFF相對于APRIL對BAFF-R的結合有更強的特異性，但BCMA對APRIL的親和力更高。
BAFF與BAFFR的配體受體結合圖
（DOI：10.1038/ng0805-793）
BAFF-APRIL系統(tǒng)的臨床價值
一、BAFF/BAFFR靶點藥物
BAFF及其受體BAFFR在B細胞的生理和病理過程中發(fā)揮關鍵作用，針對這兩個分子的靶向治療已經(jīng)成為自身免疫性疾病和相關惡性疾病的一種有效策略。BAFF與BAFFR的結合能激活多個信號通路，包括NF-κB和PI3K，這些信號通路在B細胞存活和增殖中發(fā)揮重要作用。
BAFF和BAFFR的相互作用在臨床上被用作治療靶點。例如，貝利尤單抗（Benlysta）是針對BAFF的單克隆抗體，已被批準用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病。此外，針對BAFFR的靶向藥物也在開發(fā)中，顯示出治療慢性淋巴細胞白血病和其他B細胞相關淋巴瘤潛力。迄今為止，全球尚未有針對BAFF-R的靶向藥物獲監(jiān)管機構批準應用于臨床治療。
Ianalumab
Ianalumab是一種抗BAFF-R的單克隆抗體，在治療干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的2期臨床試驗中均獲得積極結果，目前正在3期臨床試驗中接受檢驗。
PMB-101
PMB-CT01是一種潛在“first-in-class”的BAFFR靶向自體CAR-T細胞療法。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，這種CAR-T細胞療法能在體外和動物模型中殺死人類淋巴瘤和白血病細胞。2024年1月19日，PeproMene Bio宣布，其PMB-CT01在治療復發(fā)/難治性急性B淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）的1期臨床試驗中獲得積極結果。第1隊列首例患者在治療后一個月得到完全緩解。
AUR200
AUR200 是一種高效、特異性的 BAFF 和 APRIL 活性免疫調節(jié)劑，AUR200 的作用機制已得到證實。Aurinia于2024年第三季度啟動了AUR200的1期單劑量（SAD）研究。SAD研究的數(shù)據(jù)，包括安全性、耐受性、藥代動力學和生物標志物，預計將于2025年上半年公布。
ESG206
詩健生物同類首創(chuàng)抗BAFF-R單克隆抗體ESG206，可通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC)發(fā)揮腫瘤細胞殺傷效能。通過糖基化修飾使得ESG206無巖藻糖基化糖型的含量大大提高從而顯著增強體外的ADCC作用。ESG206擬應用于B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病，特別是對現(xiàn)有治療耐藥的B淋巴細胞瘤。目前該管線在中國和澳大利亞的臨床申請均已獲批。此外，ESG206后續(xù)還將開展自身免疫疾病治療的開發(fā)和探索。
安博泰克JH013注射液
8月2日，安博泰克公司治療自身免疫性疾病的抗BAFF-R單克隆抗體JH013注射液獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的臨床研究（IND），這是首個獲得臨床研究批件的國產(chǎn)BAFF-R單克隆抗體。臨床前研究證實，JH013可以從蛋白水平及細胞水平與人BAFF-R呈線性結合，并且阻斷 BAFF-R 與 BAFF 的相互作用，從而抑制 BAFF 引起的 B 淋巴細胞增殖。
二、TACI靶點藥物
TACI作為BAFF的受體，其作用不局限于B細胞的生存和功能調節(jié)，還在T細胞的活化和成熟中發(fā)揮重要的交互調控作用。BAFF與TACI之間的相互作用在多種自身免疫疾病（例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎等）中被認為是病理機制的重要組成部分。近幾年來，TACI靶點迅速變得火熱，圍繞該靶點，研發(fā)進展靠前的藥物有Vera的Atacicept，榮昌生物的Telitacicept，Alpine的Povetacicept等。
Vera：Atacicept
Atacicept是可溶性全人源化的 TACIFc 融合蛋白，可與 BAFF 和 APRIL 這 2 種配體結合。Vera Therapeutics引進之后，Atacicept的臨床開發(fā)重新走上正軌，目前IgA腎病三期臨床正在進行，狼瘡性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡計劃推進到三期臨床，后續(xù)還有多個適應癥處在早期臨床階段。
榮昌生物：Telitacicept
泰它西普（Telitacicept，商品名：泰愛）是榮昌生物自主研發(fā)的靶向 BLyS 和 APRIL 的原創(chuàng)性抗體融合蛋白藥物，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎等多種自身免疫疾病。2021年3月，泰它西普在中國附條件獲批上市，治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，成為全球首款TACI-Fc新藥。
Alpine：Povetacicept
Povetacicept目前進展最快的為IgA腎病，今年下半年將啟動三期關鍵臨床，后續(xù)探索的適應癥還有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膜性腎病、血球減少癥。
三、BCMA靶點藥物臨床進展
BCMA可分別與BAFF或APRIL兩種配體相結合。其主要功能是調節(jié)B細胞的生存和成熟。在多發(fā)性骨髓瘤細胞中，BCMA的過度表達與疾病的惡性轉化過程密切相關，是用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的一個重要靶點。
近年來，針對BCMA的不同類型免疫治療藥物得到了廣泛的開發(fā)，主要分為三類：嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法、雙特異性抗體（BsAb）和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。
CAR-T細胞療法
CAR-T細胞療法是目前針對BCMA的最活躍的研發(fā)領域之一。此類療法通過對患者T細胞進行基因工程修飾，使其表達對BCMA特異的CAR，能夠識別并攻擊表達BCMA的腫瘤細胞。目前已有多個BCMA靶向CAR-T細胞療法獲得審批，如百時美施貴寶的Abecma和強生的Cilta-cel，這些療法在復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出顯著療效。
雙特異性抗體（BsAb）
雙特異性抗體通過同時結合BCMA和T細胞表面抗原，使這兩種細胞相互靠近，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力。此類藥物的代表有Teclistamab，它是第一個獲得FDA批準的靶向BCMA的雙特異性抗體，也是是全球首個BCMA/CD3雙特異性抗體，針對復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）
抗體藥物偶聯(lián)物則是將抗體與細胞毒性藥物結合，通過靶向BCMA直接將藥物傳遞至惡性漿細胞。這類藥物例如Belantamab mafodotin（Blenrep），在FDA批準后顯著改善了多發(fā)性骨髓瘤的治療效果。
四、APRIL靶點藥物臨床進展
APRIL主要在B細胞和漿細胞中表達，可以結合TACI和BCMA，從而影響B(tài)細胞的增殖和分化。特別是APRIL在自身免疫性疾病中，通過促進自身抗體的產(chǎn)生，起到了重要的病理角色。APRIL的靶點藥物開發(fā)近年來受到了廣泛關注，特別是在自身免疫性疾病和某些腫瘤治療領域。
目前進展最快的是大冢制藥的Sebeprenlimab（VIS649），它是一款抗APRIL單抗。10月22日，大冢制藥宣布Sebeprenlimab治療IgA腎病的三期臨床VISIONARY達到預設主要終點，經(jīng)過9個月治療24小時uPCR（尿蛋白肌酐比）顯著下降，安全性與此前報道的數(shù)據(jù)一致。
小結
總的來說，BAFF和APRIL系統(tǒng)相關的靶向藥物，未來臨床應用前景廣闊，尤其是在自身免疫疾病和腫瘤免疫治療領域。正在進行的臨床研究將進一步驗證這些生物制劑的長期療效和安全性，尤其是在不同患者群體中的應用效果。我們期待能為治療相關疾病提供新的策略。
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產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C25349:H_BCMA Reporter Cell Line
使用Recombinant Human APRIL(N-Flag-His)(novoprotein/CU89)蛋白激活驗證
使用Recombinant Human APRIL (N-Flag-His)
(novoprotein/CU89)蛋白激活后，在分別使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(SEA-BCMA)、Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗體block驗證
GM-C31635:H_BAFFR Reporter Cell Line
使用Human BAFF Protein; His Tag蛋白激活驗證
使用Human BAFF Protein激活后，在使用Anti-BAFF hlgG1 Antibody(belimumab)抗體block驗證結果
GM-C35041:H_TACI Reporter Cell Line
使用Human BAFF Protein; His Tag蛋白激活驗證
使用Human BAFF Protein; His Tag蛋白激活后，
在使用Anti-BAFF hlgG1 Antibody(belimumab)抗體Block驗證結果
GM-C24849:H_BCMA CHO-K1 Cell Line
使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗體流式驗證結果
GM-C24896:H_BCMA HEK-293 Cell Line
使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗體流式驗證結果
GM-C24899:Cynomolgus_BCMA CHO-K1 Cell Line
使用Anti-BCMA hIgG1 Antibody(Belantamab) 抗體流式驗證結果
