靶點專欄
1月2日，信達生物宣布與羅氏達成全球獨家合作與許可協(xié)議，以推進一款靶向Delta樣配體3（DLL3）的新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC）候選產(chǎn)品IBI3009的開發(fā)，通過交易，信達將獲得8000萬美元首付款+最高10億美元的里程碑付款+未來基于全球年度銷售凈額的最高達中雙位數(shù)的梯度特許權(quán)使用費。
值得注意的是，就在2024年12月29日，恒瑞醫(yī)藥公告，宣布與美國Biotech—IDEAYA Biosciences公司達成協(xié)議，將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的1類新藥注射用SHR-4849項目有償許可給IDEAYA Biosciences，獲得7500萬美元首付款+最高9.7億美元的里程碑付款+實際年凈銷售額一到兩位數(shù)百分比的銷售提成。據(jù)悉，SHR-4849也是一款DLL3 ADC。
一周內(nèi)連續(xù)2款出海國產(chǎn)DLL3 ADC的交易總額均超過了10億美元，這也讓業(yè)內(nèi)的注意力一下子聚焦到了“DLL3”上。
靶點簡介
Delta樣配體3 (Delta-Like Ligand 3,DLL3) 是Notch配體家族的一員，是一種附著在細胞表面的跨膜蛋白。
人DLL3蛋白由619個氨基酸組成，其特征是一個DSL結(jié)構(gòu)域、6個EGF樣重復(fù)序列和一個跨膜結(jié)構(gòu)域。
細胞外N端DSL基因序列在配體家族中高度保守，是與Notch受體結(jié)合的必要結(jié)構(gòu)；短胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的功能目前尚不清楚。DLL3在正常組織中很少表達，但多項研究結(jié)果提示DLL3在小細胞肺癌（SCLC）中特異性高表達。
DLL3與Notch通路
DLL3可與Notch受體（Notch 1-4）結(jié)合而激活Notch通路，Notch通路是一種高度保守的細胞信號通路，與惡性轉(zhuǎn)化、細胞增殖、周期阻滯和凋亡、上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及神經(jīng)內(nèi)分泌分化抑制有關(guān)。
在DLLs激活Notch的過程中，膜DLL與Notch受體的EGF重復(fù)序列反式結(jié)合，隨后通過內(nèi)吞觸發(fā)Notch信號。內(nèi)吞后，內(nèi)化的DLL可以經(jīng)過蛋白酶體/溶酶體降解或經(jīng)過重循環(huán)回到質(zhì)膜。DLL的胞內(nèi)吞/再循環(huán)事件依賴于DLL胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(DICD)的泛素化（B）。
(A)DLL和Notch受體的結(jié)構(gòu)
(B)DLLs激活Notch信號傳導(dǎo)
(C)DLLs抑制Notch信號傳導(dǎo)
但與其他Notch配體不同的是，目前的研究表明DLL3是一種抑制性Notch配體。DLL3定位于高爾基體，并在過表達時出現(xiàn)在細胞表面。DLL3不與Notch受體反式結(jié)合，但在順式結(jié)合中使Notch信號失活。DLL3也通過細胞內(nèi)滯留阻止Notch和/或DLL1在細胞表面的定位。
除Notch信號通路外，DLL3還在其他信號通路中發(fā)揮作用。例如，DLL3通過抑制Notch信號通路激活P13K/Akt通路。
隨著DLL3表達的上調(diào)，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表達水平均上調(diào)，提示DLL3參與Wnt信號通路的激活。此外，研究還表明DLL3通過調(diào)節(jié)Nrarp的循環(huán)表達來調(diào)控Notch/Wnt信號通路。
在SCLC中，DLL3與Notch1受體結(jié)合抑制Notch信號通路，進而下調(diào)HES1和HEY1的表達水平，促進了SCLC的發(fā)展；此外，DLL3/Notch2可增加CyclinD1和CyclinD3的表達，提示DLL3/Notch2可能通過上調(diào)細胞周期蛋白的表達水平來促進SCLC細胞的增殖。
DLL3在研格局
靶向DLL3藥物的類型多種多樣，涉及單/雙/三抗、ADC、CAR-T和CAR-NK療法。但目前，全球范圍內(nèi)尚未有該靶點藥物獲批上市。
| 藥物名稱 | 藥物類型 | 靶點 | 適應(yīng)癥 | 研發(fā)階段 | 研發(fā)公司 合作公司 |
| AMG757 TARLATAMAB | 雙抗 | DLL3/CD3 | 小細胞肺癌 神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌 | 批準上市 | 安進 |
| BI764532 | 雙抗 | DLL3/CD3 | 小細胞肺癌 | 2期 | 勃林格殷格翰 |
| PT217 | 雙抗 | DLL3/CD47 | 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌 小細胞肺癌 | 1/2期 | Phanes Therapeutics |
| HPN328 | 三抗 | DLL3/CD3/ALB | 小細胞肺癌 | 1/2期 | Harpoon Therepeuti |
| QLS31904 | 雙抗 | DLL3/CD3 | 小細胞肺癌 | 1期 | 齊魯制藥 |
| LB2102 | CAR-T | DLL3 | 小細胞肺癌 | 1期 | 諾華/傳奇生物 |
| 89Zr-DFO-SC16.56 | 單抗 | DLL3 | 小細胞肺癌 | 1期 | 紀念斯隆凱特琳癌癥中心 |
| ZG006 | 三抗 | CD3/DLL3/DLL3 | 晚期小細胞肺癌 | 1/2期 | 澤璟制藥 |
| ZL-1310 | ADC | DLL3 | 癌癥 | 1期 | 宜聯(lián)/再鼎 |
| SHR-4849 | ADC | DLL3 | 晚期實體瘤 | 1期 | 恒瑞醫(yī)藥 |
| IBI3009 | ADC | DLL3 | 晚期惡性實體瘤 | 1期 | 信達生物 |
| DLL3 CAR-NK cells | CAR-NK | DLL3 | 復(fù)發(fā)/難治性ES-SCLC | 1期 | 天津市腫瘤醫(yī)院 |
| AMG119 | CAR-T | DLL3 | 小細胞肺癌 | 1期（暫停） | 安進 |
| Rovalpituzumab tesirine | ADC | DLL3 | 晚期小細胞肺癌 | 已終止 | 艾伯維 |
在研格局
盡管這個賽道尚處于早期發(fā)展階段，但從當下的競爭格局，再結(jié)合過去兩年的交易趨勢來看，不難推演出DLL3靶點未來的發(fā)展?jié)摿?。作為一個新興的治療靶點，DLL3有望在腫瘤免疫治療領(lǐng)域開辟新的突破口。
用心做好細胞，為更好的靶向藥
吉滿生物根據(jù)市場需求和研究現(xiàn)狀，推出構(gòu)建DLL3穩(wěn)定過表達細胞系/抗體的服務(wù)，可用于抗體篩選、表征、一致性評價, 充分滿足藥物研發(fā)的需求，助力抗體藥物臨床申報。(咨詢吉滿客服同微信：18916119826）
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產(chǎn)品列表
| 分類 | 產(chǎn)品編碼 | 產(chǎn)品名稱 |
| 細胞 | GM-C12896 | H_DLL3 HEK-293 Cell Line |
GM-C25970 | H_DLL3 CHO-K1 Cell Line | |
GM-C25971 | Cynomolgus_DLL3 CHO-K1 Cell Line | |
| 抗體 | GM-26560AB | Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab) |
GM-87163MAB | Anti-DLL3 hIgG1 Reference Antibody(Rovabio) |
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C12896：H_DLL3 HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)
穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C25970：H_DLL3 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)
穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C25971：Cynomolgus_DLL3 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)
流式驗證結(jié)果
聯(lián)系我們
吉滿生物助力藥物研發(fā)，緊隨前沿靶點資訊，儲備幾百株現(xiàn)貨細胞，覆蓋GPCR、細胞因子、免疫檢查點、TAA等多領(lǐng)域，截止當前已布局近500個熱門靶向藥靶點，1000余株細胞系，旨在助力、加速大分子早期研發(fā)，做到進口細胞的國產(chǎn)替代。同時可根據(jù)客戶需求提供細胞系服務(wù)。
