7月31日，ALX Oncology宣布，其在研CD47抑制劑evorpacept用于既往接受過抗HER2藥物治療的HER2陽性晚期胃癌(GC)或胃食管交界處癌(GEJ)患者的II期ASPEN-06研究取得積極結(jié)果。evorpacept在實體瘤研究中取得的積極信號為CD47靶點研發(fā)領(lǐng)域燃起了新的希望！
CD47概述
CD47又稱為整合素相關(guān)蛋白(integrin-associated protein, IAP)，是一種細(xì)胞表面糖蛋白分子，屬于免疫球蛋白超家族成員。具有5次跨膜結(jié)構(gòu)，是一種在正常細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的抑制性受體，參與多種生理過程，包括細(xì)胞增殖、凋亡、遷移和先天免疫反應(yīng)。
圖1 CD47配體蛋白
(Cellular Oncology, 2020, 43: 19-30.)
已知的CD47天然配體有三種：整合素(integrin)、血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)和信號調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)。
SIRPα是CD47親和力最高的配體，主要表達(dá)在吞噬細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）。CD47與其配體主要參與細(xì)胞黏附、細(xì)胞遷移、吞噬功能，以及維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。
作為“抗吞噬”靶點，在免疫反應(yīng)中，CD47主要通過與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，傳達(dá)一個“別吃我”(don't eat me)信號，從而保證正常細(xì)胞不被巨噬細(xì)胞“吃掉”。機(jī)體中老化及多余的細(xì)胞，可通過CD47下調(diào)引起的吞噬作用而被清除。在這里，CD47扮演了一個“自我（self）” 細(xì)胞的標(biāo)記，而一些腫瘤細(xì)胞也會利用CD47-SIRPα信號通路，實現(xiàn)免疫逃逸。因此，CD47成為了腫瘤免疫療法中一個極具潛力的靶點。
圖2 CD47-SIRPα軸對吞噬作用的調(diào)控作用
(Translational oncology, 2020, 13(12): 100862.)
CD47全球競爭格局
CD47靶點藥物研究
據(jù)統(tǒng)計，目前全球已有超百款針對CD47靶點的藥物處于臨床研究階段，涉及單抗、雙抗和融合蛋白等藥物類型。其中，僅國內(nèi)就有超30款產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，涉及天境生物、宜明昂科、康方生物和信達(dá)生物等藥企。
不過，由于CD47容易出現(xiàn)安全性問題，研發(fā)失敗率高，至今沒有一款CD47靶向藥物能獲批上市。CD47靶點難以成藥的主要原因是，紅細(xì)胞與藥物的親和力遠(yuǎn)高于腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致難以避免血液毒性。
CD47藥物研發(fā)領(lǐng)域先驅(qū)
CD47領(lǐng)域的研發(fā)先驅(qū)大多選擇IgG4抗體亞型，這也是吉利德的Magrolimab（CD47單抗）所采用的策略。然而Magrolimab的臨床開發(fā)確屢屢受挫，隨著三項Magrolimab三期臨床均因無益及死亡風(fēng)險升高而失敗，吉利德徹底放棄了49億美元現(xiàn)金收購的CD47抗體在血液瘤的探索。
另一家在CD47靶點上的先行者ALX Oncology，開始將目光轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域。2023年10月3日，ALX Oncology 宣布ALX148 (SIRPα V1D1-Fc融合蛋白)Ⅱ期臨床ASPEN-06的中期數(shù)據(jù)取得初步療效，驗證了evorpacept與抗腫瘤抗體聯(lián)合療法在實體瘤治療中的潛力。近期，ALX Oncology再次宣布，evorpacept用于既往接受過抗HER2藥物治療的HER2陽性晚期胃癌(GC)或胃食管交界處癌(GEJ)患者的II期ASPEN-06研究取得積極結(jié)果。
CD47藥物國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展
值得一提的是，在全球多個開發(fā)CD47靶向藥物的企業(yè)中，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)宜明昂科是僅有的兩家(另一家是Trillium Therapeutics, 2021年被輝瑞并購) 在單藥治療臨床試驗中觀察到完全緩解（CR）并具有良好耐受安全性的公司之一。
宜明昂科的IMM01是中國首個進(jìn)入臨床階段的SIRPα-Fc融合蛋白，正被開發(fā)用于與其他藥物聯(lián)合治療多種血液腫瘤和實體瘤。4月17日，宜明昂科宣布，替達(dá)派西普聯(lián)合替雷利珠單抗針對PD-(L)1單抗難治的cHL Ⅲ期臨床研究方案獲CDE許可，標(biāo)志著公司在CD47靶向藥物研究之路上的重要里程碑。7月1日， IMM01聯(lián)合替雷利珠單抗針對PD-(L)1單抗難治性cHL Ⅲ期注冊臨床試驗順利完成首例患者入組給藥，表明IMM01 的臨床開發(fā)全面進(jìn)入了注冊臨床試驗研究階段。
由此可見，由于結(jié)構(gòu)的獨特性、表達(dá)的廣泛性、臨床驗證安全隱患較大和技術(shù)門檻較高等多因素制約，靶向CD47藥物的研發(fā)難度顯著高于抗PD-1單抗，CD47想成為“下一個PD-1”并不容易。
但早期CD47靶點研發(fā)先行者在探索該靶點道路上遭遇的挫折并不能決定CD47靶點的成敗。其他公司可以從早期CD47分子的教訓(xùn)中吸取經(jīng)驗，繼續(xù)研發(fā)新一代CD47分子，并有可能取得成功。吉利德留出來的空窗可以交給后人填補……
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿助力CD47靶點藥物研發(fā)，提供相關(guān)穩(wěn)定高表達(dá)細(xì)胞系、報告基因檢測細(xì)胞系以及陽性單克隆抗體，均經(jīng)過功能活性驗證充分滿足藥物研發(fā)需求，助力藥物臨床申報。點擊此處了解產(chǎn)品
產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C09241：H_CD47 CHO-K1 cell line
使用Anti-H_CD47 hIgG4 Antibody (GM-27657AB)流式驗證結(jié)果
GM-C23916 :Cynomolgus_CD47 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_CD47 hIgG4 Antibody (GM-27657AB)流式驗證結(jié)果
GM-C28270：H_SIRPα Reporter Jurkat Cell Line
與H_CD47 aAPC CHO-K1 Cell Line（Genomeditech/GM-C13353) 共培養(yǎng)后，在使用Anti-CD47 hIgG4 Antibody(5F9)抗體激活驗證
與H_CD47 aAPC CHO-K1 Cell Line（Genomeditech/GM-C13353) 共培養(yǎng)后，在使用Anti-H_SIRPα hIgG1 Antibody抗體激活驗證
