確定衰老的分子機(jī)制及其藥理學(xué)操作是改善人類(lèi)終身健康的關(guān)鍵目標(biāo)。
目前研究發(fā)現(xiàn)，在不同物種中，調(diào)節(jié)壽命的主要信號(hào)機(jī)制包括ERK、STK11(也稱(chēng)為L(zhǎng)KB1)、AMPK、mTORC1和IGF1-胰島素分子通路。這些通路在個(gè)體衰老時(shí)會(huì)受到集體干擾，從而激活衰老的特征，包括線(xiàn)粒體功能障礙、炎癥和細(xì)胞衰老等。
隨著基礎(chǔ)科研的進(jìn)步，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到慢性無(wú)菌性炎癥對(duì)衰老病理的重要性，而炎癥本身是衰老的主要特征。簡(jiǎn)而言之，衰老與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)，其特征是免疫衰老和胸腺退化以及IL-6等先天免疫基因的不適當(dāng)激活。其中促炎信號(hào)因子NF-κB和JAK-STAT3與衰老特別相關(guān)，據(jù)報(bào)道JAK抑制劑可以緩解與年齡相關(guān)的功能障礙。
IL-11-ERK-mTORC1信號(hào)模塊在衰老過(guò)程中表達(dá)上調(diào)，并與衰老和代謝下降相關(guān)
文獻(xiàn)解讀
2024年7月，來(lái)自新加坡杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Stuart A. Cook教授在Nature雜志上發(fā)表文章 Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan 。
這項(xiàng)研究報(bào)道了促炎蛋白IL-11的促衰老效應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抑制IL-11能顯著改善老年小鼠的健康壽命，延緩衰老。目前處于纖維化肺病早期臨床試驗(yàn)階段的抗IL-11療法可能為確定IL-11抑制對(duì)老年人衰老病理的影響提供轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)。
已有研究表明，IL-11可以激活ERK-mTORC1和/或JAK-STAT3。在此基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊(duì)提出，IL-6家族中促炎和促纖維化成員IL-11可能會(huì)促進(jìn)與年齡相關(guān)的病理發(fā)生且縮短壽命。研究團(tuán)隊(duì)利用遺傳學(xué)（IL-11缺失型小鼠）和藥理學(xué)（抗IL-11抗體處理小鼠）方法驗(yàn)證了IL-11通路對(duì)小鼠的健康和壽命有負(fù)面影響的假設(shè)。
IL-11誘導(dǎo)經(jīng)典STAT3激活和非經(jīng)典ERK激活、LKB1-AMPK失活和mTOR激活的信號(hào)通路
依據(jù)假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)分別從12、25、50、75和110周大的小鼠中獲取到肝臟組織，從蛋白水平分析發(fā)現(xiàn)隨著小鼠年齡增加，IL-11蛋白含量也隨之升高。類(lèi)似的，p-ERK、p-p90RSK、p-mTOR、p-p70S6K和p-S6RP等正相關(guān)基因表達(dá)也升高；而p-AMPK等負(fù)相關(guān)基因則隨之降低。緊接著，分析不同年齡小鼠的腓腸肌和白色脂肪組織中IL-11的轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)，IL-11的表達(dá)也是隨著小鼠年齡增加而升高。
基于這些觀察，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了干擾IL-11活性會(huì)如何影響小鼠的年齡相關(guān)性疾病和壽命。實(shí)驗(yàn)中敲除了小鼠體內(nèi)的IL-11或IL-11ra1（IL-11受體），結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們不僅活得更長(zhǎng)，而且變得更健康。敲除IL-11這個(gè)炎癥因子后小鼠的壽命平均延長(zhǎng)了24.9%，并且雄性與雌性小鼠壽命都能得到顯著延長(zhǎng)。健康方面，實(shí)驗(yàn)組小鼠在脂肪、肌肉、代謝方面均有顯著改善。此外，抑制IL-11還能降低年齡相關(guān)性癌癥發(fā)生率。
IL-11敲除小鼠可免受年齡相關(guān)的肥胖、衰弱和代謝下降
不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還使用了一種抗IL-11的抗體（X203），用于評(píng)估該抗體是否可以逆轉(zhuǎn)小鼠衰老。在大于75周齡（相當(dāng)于人類(lèi)55歲）的小鼠中，治療25周后，顯著改善老年小鼠的新陳代謝和肌肉功能，并減少衰老的生物標(biāo)志物和身體虛弱，同時(shí)能使雄性小鼠壽命延長(zhǎng)22.4%，雌性延長(zhǎng)25%，平均延長(zhǎng)24.9%。
IL-11的治療性抑制可減少小鼠的年齡相關(guān)的代謝功能障礙、致病性信號(hào)傳導(dǎo)和骨骼肌減少癥
由此，這些結(jié)果證明了促炎因子IL-11在哺乳動(dòng)物的健康和壽命中的作用。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，目前正在進(jìn)行纖維化肺病早期臨床試驗(yàn)的抗IL-11療法可能為確定IL-11抑制對(duì)老年人衰老病理的影響提供轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)。
IL-11抗體療法在研進(jìn)展
全球?qū)Ｗ⒂贗L-11抗體療法的生物技術(shù)公司Enleofen的聯(lián)合創(chuàng)始人Stuart A. Cook是本文通訊作者之一， 該公司2019年被勃林格殷格翰收購(gòu)，并于去年啟動(dòng)了IL-11抗體BI 765423的一期臨床。
此外，全球范圍內(nèi)還有兩個(gè)IL-11(R)單抗已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。Lassen Therapeutics的IL-11RA單抗LASN-01分別于今年1月啟動(dòng)了甲狀腺眼病的臨床2期研究、前年4月啟動(dòng)肺纖維化研究。邁威生物的IL-11抗體9MW3811去年在澳大利亞登記了肺纖維化的臨床研究，并在中國(guó)登記了兩項(xiàng)研究分別針對(duì)實(shí)體瘤和肺纖維化適應(yīng)癥。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿(mǎn)生物助力IL-11靶點(diǎn)藥物研發(fā)，提供相關(guān)報(bào)告基因檢測(cè)細(xì)胞系及陽(yáng)性單克隆抗體，均經(jīng)過(guò)相關(guān)功能活性驗(yàn)證充分滿(mǎn)足藥物研發(fā)需求，助力藥物臨床申報(bào)。點(diǎn)擊此處了解產(chǎn)品
產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示
GM-C27771：H_IL11 Reporter 293 Cell Line
使用Recombinant IL11 Protein蛋白激活驗(yàn)證結(jié)果
使用Anti-IL-11 hIgG4 Antibody抗體block驗(yàn)證結(jié)果
