研究背景
泛癌分析可以通過分析各種類型癌癥的分子異常來闡明人類惡性腫瘤的共同特征和異質(zhì)性。TCGA項目和GEO數(shù)據(jù)庫包含不同腫瘤的功能基因組數(shù)據(jù)集，從而進行泛癌分析。因此，泛癌分析有助于聯(lián)合療法和個體化療法的發(fā)展，以將治療應用于各種癌癥模型。研究表明，PCNA鉗夾相關(guān)因子(PCLAF)在多種癌癥中起著至關(guān)重要的作用；然而，PCLAF在癌癥中的表達譜和具體分子機制尚不清楚，其在人類泛癌癥分析中的價值也不清楚。
文獻來源
近日，上海交通大學新華醫(yī)院武志祥課題組在International Journal of Oncology 發(fā)表研究性論文“Pan?cancer analyses reveal the regulation and clinical outcome association of PCLAF in human tumors” ，研究發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，PCLAF在癌癥組織中高表達與預后不良顯著相關(guān)，并且PCLAF的表達與活化的CD4 T細胞(Act CD4)和2型T輔助細胞(Th2)呈正相關(guān)，表明PCLAF可能在腫瘤免疫浸潤中發(fā)揮特殊作用，此外PCLAF的功能機制還涉及有絲分裂細胞周期過程、細胞分裂和DNA復制。
人類PCLAF在不同癌癥類型中以及不同病理分期時的表達水平
研究者對PCLAF在不同細胞和非腫瘤組織中的表達模式進行了研究，研究發(fā)現(xiàn)PCLAF在大多數(shù)癌癥類型中的表達顯著升高，如膀胱、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、乳腺癌等，并且使用病理分期圖模塊評估后，作者發(fā)現(xiàn)PCLAF的表達隨著臨床分期從I期到IV期的增加而增加；
PCLAF表達與TME（腫瘤微環(huán)境）的相關(guān)性分析
隨著腫瘤分子生物學和相關(guān)學科的蓬勃發(fā)展，腫瘤浸潤免疫細胞作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，與惡性腫瘤的發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，作者通過TIMER,CIBERSORT,CIBERSORT?abs,QUANTISEQ等算法探究了腫瘤免疫浸潤與PCLAF基因表達之間的潛在關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCLAF的表達與癌癥相關(guān)成纖維細胞的估計浸潤值呈統(tǒng)計學上的正相關(guān)，相反，PCLAF在BRCA,COAD,HNSC,STAD,THYM和TGCT中呈負相關(guān)。
腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)水平可以作為前哨淋巴結(jié)狀態(tài)和癌癥生存率的獨立預測指標，作者在TISDB數(shù)據(jù)庫中評估了PCLAF表達與28個TIL之間的相關(guān)性。在TISDB數(shù)據(jù)庫的疾病中，PCLAF的表達與活化的CD4 T細胞(Act-CD4)和2型輔助T細胞(Th2)呈正相關(guān)。以上這些數(shù)據(jù)表明PCLAF可能在腫瘤免疫浸潤中發(fā)揮特定作用。
PCLAF可促進HepG2細胞增殖，抑制細胞凋亡
為進一步闡明PCLAF基因在腫瘤中的潛在分子機制，作者通過進行一系列途徑的富集分析來篩選靶向的PCLAF結(jié)合蛋白和PCLAF表達相關(guān)基因，利用STRING數(shù)據(jù)庫與GEPIA2工具鎖定了36個基因，通過分析Metascape中的GO和KEGG，預測了36個基因的功能。發(fā)現(xiàn)這些基因主要富集在“有絲分裂細胞周期過程”“細胞分裂”“細胞核周期”和“DNA復制”中。
于是作者構(gòu)建了PCLAF-shRNA肝癌細胞穩(wěn)定株，并在確認干擾效率的情況下進行相關(guān)驗證試驗，研究發(fā)現(xiàn)，PCLAF可以促進多種癌細胞的增殖和DNA合成，從而促進癌癥的發(fā)展。此外PCLAF還可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的浸潤和細胞周期的調(diào)控等機制影響癌癥的發(fā)展。
本研究中，作者首次利用TCGA項目和GEO數(shù)據(jù)庫對PCLAF進行了泛癌分析。并結(jié)合了基因表達、生存狀態(tài)、甲基化狀態(tài)、遺傳變化、免疫浸潤和相關(guān)細胞途徑等因素，以探討PCLAF在不同類型腫瘤發(fā)病或臨床預后中的潛在分子機制。
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