文獻一
口腔鱗狀細胞癌起始過程中的癌前病變的轉錄圖譜及空間組織
Single-cell and spatial dissection of precancerous lesions underlying the initiation process of oral squamous cell carcinoma
發(fā)表期刊
Cell Discovery
發(fā)表單位
上海交通大學孫樹洋團隊
IF=38.079
吉滿助力
LY6K-SiRNA;TFAP2A-SiRNA
文章摘要：口腔黏膜的癌前病變，特別是那些伴有中度至重度發(fā)育不良的病變，有助于口腔鱗狀細胞癌(OSCC)的發(fā)生。然而，癌前階段的細胞組成和空間組織以及這些因素如何促進人類OSCC的起始仍不清楚。在這里，作者從9個個體的成對人類口腔黏膜活檢中獲得數(shù)據(jù)后，建立了一個單細胞轉錄組圖譜和一個空間轉錄組圖譜，其中包括非常早期的OSCC，鄰近的中度至重度發(fā)育不良的癌前病變，以及一個匹配的正常區(qū)域。上皮基因表達譜的改變有利于OSCC的起始，這一觀察結果不同的成纖維細胞、單核細胞和調(diào)節(jié)性T細胞亞簇相結合，參與重塑微環(huán)境。特別是，在癌前病變周圍觀察到一種獨特的免疫抑制單核細胞亞型和VEGF信號的空間轉換調(diào)節(jié)，共同加強了促進癌癥啟動的活動?？偟膩碚f，該工作闡明了OSCC起始的細胞景觀和癌前病變的作用，這對于理解整個OSCC起始過程至關重要，并有助于為癌癥干預的治療策略提供信息。
文獻二
葡萄球菌毒力因子HlgB靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關的E3泛素連接酶AMFR引發(fā)肺炎
Staphylococcal virulence factor HlgB targets the endoplasmic-reticulum-resident E3 ubiquitin ligase AMFR to promote pneumonia
發(fā)表期刊
Nature Microbiology
發(fā)表單位
上海交通大學藥學院錢峰教授課題組
IF=30.964
吉滿助力
AMFR shRNA慢病毒;過表達慢病毒
文章摘要：眾所周知，金黃色葡萄球菌侵入細胞并持續(xù)存在于細胞內(nèi)，引起持續(xù)的炎癥治療困難。本文中，作者研究了巨噬細胞內(nèi)金黃色葡萄球菌感染的宿主-病原體相互作用，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)是細胞內(nèi)金黃色葡萄球菌感染的重要細胞室。通過CRISPR-Cas9 sgRNA文庫篩選，作者確定了自分泌運動因子受體(AMFR)，一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關的E3泛素連接酶，在介導細胞內(nèi)金黃色葡萄球菌誘導的炎癥中發(fā)揮了重要作用。AMFR直接與ER中的TAK1結合蛋白3(TAB3)相互作用，通過TAB3上第649位賴氨酸，引起TAB3的K27位的泛素化修飾，促進TAK1的激活。此外，金黃色葡萄球菌的毒力因子γ-溶血素B(HIgB)與AMFR結合并調(diào)控TAB3。本研究結果強調(diào)了AMFR在細胞內(nèi)金黃色葡萄球菌感染誘導的肺炎中的未知作用，并提示阻斷AMFR介導的TAB3信號級聯(lián)和HIgB靶向有可能預防侵襲性葡萄球菌介導的肺炎。
文獻三
p53-Park7信號軸的不平衡介導了受阿霉素刺激的心肌細胞的鐵穩(wěn)態(tài)功能障礙
The Imbalance of p53–Park7 Signaling Axis Induces Iron Homeostasis Dysfunction in Doxorubicin-Challenged Cardiomyocytes
發(fā)表期刊
Advanced Science
發(fā)表單位
上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院和上海精準醫(yī)學研究院王長謙教授、張家毓教授和顧俊教授團隊
IF=17.521
吉滿助力
心肌特異性啟動子cTNT表達的AAV9-Park7和AAV9-Vector; Park7過表達和干擾慢病毒
文章摘要：阿霉素(DOX)誘導的心臟毒性(DoIC)是癌癥患者的一個主要副作用。近年來，由鐵超載引起的鐵垂病被證明在DoIC中發(fā)揮了作用。在DoIC中，鐵穩(wěn)態(tài)是如何失調(diào)的仍有待闡明。在這里，作者證明了DOX挑戰(zhàn)表現(xiàn)出心肌細胞收縮功能降低和鐵垂病相關表型的誘導，證據(jù)為鐵超載、脂質(zhì)過氧化物積累和線粒體功能障礙。與檸檬酸鐵銨(FAC)誘導的繼發(fā)性鐵超載相比，DOX刺激的心肌細胞表現(xiàn)出鐵穩(wěn)態(tài)功能障礙，細胞質(zhì)和線粒體鐵硫(Fe-S)簇介導的烏頭酸酶活性降低，鐵穩(wěn)態(tài)相關蛋白表達異常。在機制上，質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)dox處理誘導p53依賴的帕金森病相關脫糖體(Park7)降解，從而導致鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)。Park7通過調(diào)節(jié)鐵調(diào)節(jié)蛋白家族的轉錄來抵消鐵超載，同時阻斷線粒體對鐵的攝取。在DOX處理的動物中，敲除p53或過表達Park7可顯著恢復Fe-S簇的活性和鐵穩(wěn)態(tài)，抑制鐵垂病，并挽救心臟功能。這些結果表明，鐵穩(wěn)態(tài)在DoIC鐵下垂中起著關鍵作用。靶向新發(fā)現(xiàn)的p53-Park7信號軸可能為預防DoIC提供了一種新的方法。
文獻四
化療引起的衰老重編程通過circRNA介導的PKR激活促進鼻咽癌的轉移
Chemotherapy-Induced Senescence Reprogramming Promotes Nasopharyngeal Carcinoma Metastasis by circRNA-Mediated PKR Activation
發(fā)表期刊
Advanced Science
發(fā)表單位
中山大學附屬腫瘤醫(yī)院馬駿教授課題組
IF=17.521
吉滿助力
pGMR-TK Renilla;NF-kB報告基因質(zhì)粒
文章摘要：腫瘤轉移與化療耐藥性相關，但其機制尚不明確。在這里，發(fā)生遠處轉移的鼻咽癌患者表現(xiàn)為衰老表型特征，其中circWDR37是一個關鍵調(diào)控因子。CircWDR37的缺乏限制了順鉑或吉西他濱誘導的衰老鼻咽癌細胞的增殖、遷移和侵襲。在機制上，circWDR37與雙鏈RNA活化蛋白激酶R(PKR)結合形成二聚體，使得PKR自磷酸化和激活發(fā)生。獨立于其激酶的活性，磷酸化的PKR誘導I-kappaB激酶(IKKβ)磷酸化，結合并釋放 RELA激活NF-kB通路，導致以circWDR37依賴的方式刺激細胞周期蛋白D1(CCND1)和衰老相關分泌表型成分基因轉錄。在接受吉西他濱或順鉑誘導化療的鼻咽癌患者中，低circWDR37水平與化療反應和良好的生存期相關。這項研究揭示了circWDR37激活PKR在衰老驅動轉移中的新機制，并為鼻咽癌提供了有吸引力的治療靶點。
文獻五
m6A修飾的DBT通過ANXA2/YAP軸調(diào)控的Hippo通路減輕透明細胞腎細胞癌中的脂質(zhì)積累并抑制腫瘤進展
N6-methyladenosine-modified DBT alleviates lipid accumulation and inhibits tumor progression in clear cell renal cell carcinoma through the ANXA2/YAP axis-regulated Hippo pathway
發(fā)表期刊
Cancer Communications
發(fā)表單位
華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院章小平教授課題組
IF=15.283
吉滿助力
METTL3過表達質(zhì)粒;Myc-ANXA2過表達質(zhì)粒
文章摘要
【背景】代謝重編程的機制是透明細胞腎細胞癌(ccRCC)中一個尚未解決的問題。最近，人們發(fā)現(xiàn)Hippo通路改變腫瘤代謝，促進腫瘤進展。因此，本研究旨在確定ccRCC中代謝重編程和Hippo通路的關鍵調(diào)控因子，并確定ccRCC患者的潛在治療靶點。
【方法】利用Hippo相關基因集和代謝基因集篩選ccRCC中Hippo通路的潛在調(diào)控因子。應用公共數(shù)據(jù)庫和患者樣本研究二氫脂酰胺支鏈轉?；窫2(DBT)與ccRCC和Hippo信號通路的關系。DBT的作用通過體內(nèi)和體內(nèi)功能的獲得或喪失得到證實。通過熒光素酶報告基因分析、免疫沉淀、質(zhì)譜和突變研究得出了機制結果。
【結果】DBT被證實為具有顯著預后預測價值的海馬相關標志物，其下調(diào)是由ccRCC中甲基轉移酶樣-3(METTL3)介導的n6-甲基腺苷(m6A)修飾引起的。功能研究指定DBT作為一種腫瘤抑制因子，可抑制腫瘤進展和糾正ccRCC中的脂質(zhì)代謝紊亂。機制研究發(fā)現(xiàn)，膜聯(lián)蛋白A2(ANXA2)與DBT的脂基結合域相互作用，激活Hippo信號通路，導致yes1相關轉錄調(diào)控因子(YAP)的核定位減少和脂肪生成基因的轉錄抑制。
【結論】本研究證實了DBT/ANXA2/YAP軸調(diào)控的Hippo信號通路的腫瘤抑制作用，并提示DBT可能是ccRCC藥物干預的潛在靶點。
文獻六
肌腱潤滑貼片有效促進肌腱的無粘連修復
Motion lubrication suppressed mechanical activation via hydrated fibrous gene patch for tendon healing
發(fā)表期刊
Science Advances
發(fā)表單位
上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院崔文國教授團隊
IF=14.957
吉滿助力
ERK2-siRNA
文章摘要：成纖維細胞的機械激活是由摩擦和轉化生長因子-β1識別引起的機械激活，是引起組織粘連的主要原因之一。在本研究中，作者開發(fā)了一種潤滑的基因-水凝膠貼片，它提供了運動潤滑微環(huán)境和基因治療。貼片的外層由聚乙二醇聚酯水凝膠組成。水凝膠與水分子形成氫鍵，形成運動潤滑層，同時也可以作為長期基因沉默的基因傳遞庫。在運動潤滑的微環(huán)境下，細胞外信號調(diào)節(jié)激酶-小干擾RNA可以沉默成纖維細胞，增強對成纖維細胞活化的阻斷作用。在體外實驗中，該貼片可有效抑制成纖維細胞的活化，降低摩擦系數(shù)。在體內(nèi)，該補丁降低了成纖維細胞中波形蛋白和α-平滑肌肌動蛋白的表達。因此，潤滑的基因-水凝膠貼片可以抑制成纖維細胞的機械活化，促進肌腱愈合。
文獻七
一種抗SARS-CoV-2變異的新型異源受體結合域十二聚體通用mRNA疫苗
A novel heterologous receptor-binding domain dodecamer universal mRNA vaccine against SARS-CoV-2 variants
發(fā)表期刊
Acta Pharmaceutica Sinica B
發(fā)表單位
四川大學華西醫(yī)院魏于全教授課題組
IF=14.903
吉滿助力
SARS-CoV-2假病毒(Wild-type,突變體Delta,Beta,Gamma,and Omicron);293T-ACE2細胞系
文章摘要：目前，SARS-CoV-2 S蛋白基因約有4000個突變，新出現(xiàn)的SARS-CoV-2變異繼續(xù)在全球范圍內(nèi)迅速傳播。迫切需要開發(fā)具有高效和安全性的通用疫苗，以預防SARS-CoV-2變異型的大流行。在這里，作者描述了一種新的自組裝通用mRNA疫苗，它包含一個基于異源受體結合域(HRBD)的十二聚體(HRBD十二聚體),針對SARS-CoV-2變體，包括Alpha(B.1.1.7),Beta(B.1.351),Gamma(B.1.1.28.1),Delta(B.1.617.2),Omicron(B.1.1.529)HRBD包含4個異源RBD(Delta,Beta,Gamma和野生型)可以在T4三聚體標簽(Flodon,FD)下形成穩(wěn)定的十二聚構象，將mRNA封裝到新構建的新型可電離脂質(zhì)(4N4T)組成的LNPs中。獲得的通用mRNA疫苗(4N4T-HRBD十二聚體)的mRNA轉染和表達效率高于批準的ALC-0315 LNPs，對SARS-CoV-2的免疫逃逸具有有效的免疫保護作用。這些發(fā)現(xiàn)首次證明，基于結構的抗原設計和mRNA遞送載體優(yōu)化可能有助于開發(fā)有效的通用mRNA疫苗，以應對SARS-CoV-2變異的大流行。
文獻八
對IgG1抗體具有適當親和力的通用嵌合Fcg受體T細胞表現(xiàn)出最佳的抗腫瘤療效
Universal chimeric Fcg receptor T cells with appropriate affinity for IgG1 antibody exhibit optimal antitumor efficacy
發(fā)表期刊
Acta Pharmaceutica Sinica B
發(fā)表單位
上海交通大學藥學院路慧麗課題組
IF=14.903
吉滿助力
GML PC Kit
文章摘要：雖然一些研究表明CD16a與單克隆抗體聯(lián)合構建通用CAR-T細胞的潛力，但它們之間的弱親和力是其療效的限制因素之一。在此，作者系統(tǒng)地研究了Fcγ受體(FcγR)親和力對CAR-T細胞特性的影響，通過構建通用型親和力，即CD16a、CD32a和CD64。證明了這些通用型CAR-T細胞在腫瘤細胞上的活性可以被IgG1抗體重定向和調(diào)控。在異種移植小鼠中，親和力最高的64CAR嵌合Jurkat細胞在HER2低表達U251 MG模型中聯(lián)合herceptin模型中顯示出顯著的抗腫瘤作用。然而，在CD20高表達Raji模型中，64CAR引起CAR-T細胞的過度激活，導致細胞因子釋放綜合征(CRS)和抗腫瘤活性下降，中等親和力的32CAR效果最好。本工作擴展了對基于FcγR的通用型CAR-T細胞的認識，并表明只有具有適當親和力的FcγRCAR才能提供CAR-T細胞的最佳抗腫瘤優(yōu)勢。
文獻九
YAP激活的SATB2是NRF2的共激活因子，可增強腎細胞癌的抗氧化能力并促進腫瘤進展
YAP-activated SATB2 is a coactivator of NRF2 that amplifies anti-oxidative capacity and promotes tumor progression in renal cell carcinoma
發(fā)表期刊
Cancer Research
發(fā)表單位
浙江中醫(yī)藥大學何強團隊
IF=13.312
吉滿助力
CMV-Luc-PGK-puro lentivirus活體成像慢病毒
文章摘要：異常的表觀遺傳重編程有助于腎細胞癌(RCC)的進展。闡明腎細胞癌中表觀遺傳重編程的關鍵調(diào)控因子有助于改善治療。在這里，作者報道了腎細胞癌樣本中核基質(zhì)相關蛋白SATB2的上調(diào)，與不良預后相關。SATB2抑制RCC的生長和自我更新能力。YAP/TEAD4激活了SATB2的表達，并依賴于SATB2來增強細胞增殖。轉錄組分析表明，SATB2調(diào)控NRF2的下游靶點，以抑制氧化應激，而不改變NRF2的水平。集成ChIP-seq和ATAC-seq分析表明，SATB2與NRF2協(xié)同作用，驅動增強子-啟動子相互作用，放大轉錄活性。SATB2招募了SWI/SNF復合體亞基，包括BRD7或BRG1，以維持DNA的可及性。增加的SATB2介導染色質(zhì)重塑，使RCC對SATB2缺陷更加敏感。此外，SATB2的消融促進了腎細胞癌對化療誘導的細胞凋亡的敏感性。最后，靶向SATB2或BRD7有效地限制了患者來源的異種移植物和患者來源的類器官中YAP高腫瘤的增殖?？傊琒ATB2是腎細胞癌的致癌染色質(zhì)組織者，而靶向SATB2是抑制YAP高的RCC的有效策略。
文獻十
在前列腺癌中亞硝唑胺通過調(diào)節(jié)KLF5的功能來抑制乙?；疜LF5誘導的骨轉移
Nitazoxanide inhibits acetylated KLF5-induced bone metastasis by modulating KLF5 function in prostate cancer
發(fā)表期刊
BMC Medicine
發(fā)表單位
南方科技大學醫(yī)學院董金堂
團隊
IF=11.15
吉滿助力
D-luciferin sodium salt D-熒光素鈉鹽
文章摘要：去勢抗性前列腺癌經(jīng)常轉移到骨上，這種骨轉移最終會對現(xiàn)有的治療方法產(chǎn)生耐藥性，導致患者死亡。TGF-β富集于骨中，在骨轉移的發(fā)展中起著關鍵作用。然而，直接靶向TGF-β或其受體一直對骨轉移的治療具有挑戰(zhàn)性。我們之前發(fā)現(xiàn)，TGF-β誘導并依賴于轉錄因子KLF5在K369位點的乙酰化來調(diào)控多種生物學過程，包括EMT的誘導、細胞侵襲性和骨轉移。因此，乙?；腒LF5(Ac-KLF5)及其下游載體是治療TGF-β誘導的前列腺癌骨轉移的潛在潛在靶點。
【方法】將球形侵襲試驗應用于表達KLF5K369Q的前列腺癌細胞，模擬Ac-KLF5，以篩選1987年FDA批準的侵襲抑制藥物。將熒光素酶和KLF5K369Q表達的細胞通過尾動脈注射到裸鼠體內(nèi)，以模擬骨轉移。生物發(fā)光成像、 micro-CT和組織學分析被用于監(jiān)測和評估骨轉移。利用RNA測序、生物信息學和生物化學分析來了解硝唑胺(NTZ)調(diào)控的基因、信號通路及其潛在機制。采用熒光滴定、高效液相色譜(HPLC)和圓二色性(CD)分析方法評價NTZ與KLF5蛋白的結合。
【結果】NTZ是一種驅蟲劑，在篩選和驗證試驗中被鑒定為一種有效的侵襲抑制劑。在KLF5K369Q誘導的骨轉移中，NTZ在預防和治療模式下發(fā)揮了強大的抑制作用。NTZ還能抑制破骨細胞的分化，這是由KLF5K369Q誘導的骨轉移的一個細胞過程。NTZ減弱了127個基因上調(diào)KLF5K369Q和114個基因下調(diào)KLF5K369Q對KLF5K369Q的表達功能。一些基因的表達變化與前列腺癌患者較差的總生存率顯著相關。其中一個變化是MYBL2的上調(diào)，它在功能上促進了前列腺癌的骨轉移。進一步的分析表明，NTZ與KLF5蛋白結合，KLF5K369Q與MYBL2的啟動子結合以激活其轉錄，而NTZ減弱了KLF5K369Q與MYBL2啟動子的結合。
【結論】 NTZ是一種由TGF-β/Ac-KLF5信號軸在前列腺癌和其他癌癥中誘導的骨轉移的潛在治療藥物。
文獻十一
人參皂苷Rd可促進脂肪中網(wǎng)膜蛋白分泌，改善心力衰竭中線粒體的生物發(fā)生
Ginsenoside Rd promotes omentin secretion in adipose through TBK1-AMPK to improve mitochondrial biogenesis via WNT5A/Ca2+ pathways in heart failure
發(fā)表期刊
Redox Biology
發(fā)表單位
江蘇省中醫(yī)院-南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院等研究團隊
IF=10.787
吉滿助力
脂肪特異性啟動子PTKAA表達AAV-omentin和AAV-NC
文章摘要：人參皂苷Rd是人參中的一種活性成分，可被脂肪組織吸收。脂肪因子在心血管疾病的治療中發(fā)揮著重要作用。然而，Rd對心力衰竭(HF)的潛在益處以及與脂肪細胞和心肌細胞之間的串擾相關的潛在機制仍有待闡明。在此，研究結果表明，Rd改善了橫向主動脈收縮(TAC)、冠狀動脈結扎(CAL)和異丙腎上腺素(ISO)誘導的HF小鼠的心臟功能，并抑制了其心臟病理變化。Rd促進了網(wǎng)膜蛋白從脂肪組織中的釋放，并上調(diào)了脂多糖(LPS)誘導的3T3-L1脂肪細胞中網(wǎng)膜蛋白的表達。此外，Rd可增加脂肪細胞中TBK1和AMPK的磷酸化。此外，TBK1-AMPK信號通路調(diào)節(jié)LPS誘導的脂肪細胞中網(wǎng)膜蛋白的表達。此外，在LPS誘導的3T3-L1脂肪細胞中，TBK1敲低可顯著降低網(wǎng)膜蛋白mRNA的表達。此外，分子對接和SPR分析證實，Rd與TBK1具有一定的結合能力，與TBK1抑制劑或敲低TBK1共同處理部分消除了Rd對增加脂肪細胞中網(wǎng)膜蛋白表達和p-AMPK與AMPK比率的影響。此外，作者發(fā)現(xiàn)HF患者的循環(huán)網(wǎng)膜蛋白水平與健康受試者相比有所下降。同時，脂肪組織特異性大網(wǎng)膜蛋白的過度表達改善了CAL誘導的HF小鼠的心臟功能，減少了心肌梗死面積，并改善了心臟病理特征。外源性網(wǎng)膜蛋白持續(xù)降低mtROS水平并恢復ΔψM，以改善氧和葡萄糖剝奪(OGD)誘導的心肌細胞損傷。此外，網(wǎng)膜蛋白抑制WNT5A/Ca2+信號通路，促進線粒體生物發(fā)生功能，改善心肌缺血損傷。然而，在體外，WNT5A敲低抑制了線粒體生物發(fā)生的損傷，并部分抵消了網(wǎng)膜蛋白的心臟保護作用。因此，本研究表明，Rd通過TBK1-AMPK途徑促進脂肪細胞分泌網(wǎng)膜蛋白，通過WNT5A/Ca2+信號通路改善線粒體生物發(fā)生功能，改善心肌缺血損傷，為HF的治療提供了新的治療機制和潛在的藥物。
文獻十二
H酸敏感、可生物降解的磷酸錳納米顆粒作為二價新冠蛋白疫苗的免疫佐劑可誘導強效廣譜的免疫反應
pH-Sensitive and Biodegradable Mn3(PO4)2·3H2O Nanoparticles as an Adjuvant of Protein-Based Bivalent COVID-19 Vaccine to Induce Potent and Broad-Spectrum Immunity
發(fā)表期刊
ACS Applied Materials&Interfaces
發(fā)表單位
華中師范大學郭軍教授團隊
IF=10.383
吉滿助力
ACE2-HEK293細胞系和SARS-CoV-2野生型和突變型假病毒(Alpha,Beta,Gamma,Delta和Omicron)
文章摘要：開發(fā)一種具有良好生物相容性的新型增強佐劑對提高疫苗療效具有重要意義。在這項工作中，我們準備了一個長期穩(wěn)定、pH敏感、可生物降解錳3PO4)(2·3H2O納米顆粒(nano-MnP)簡單混合氯化錳/NaH2PO4/Na2HPO4溶液首次使用它作為免疫興奮劑蛋白疫苗的野生型S1(S1-WT)和Omicron S1(S1-Omicron)蛋白作為抗原引起廣譜免疫。生物學實驗表明，納米MnP可以通過cGAS?刺痛途徑有效激活抗原提呈細胞。與傳統(tǒng)的鋁佐劑組相比，nanoMnP佐劑二價疫苗的IgG抗體滴度和抗原特異性IFN-γ分泌T細胞分別增加了約7倍和8倍。重要的是，nanoMnP佐劑組的抗血清可以有效地交叉中和SARS-CoV-2及其五種關注變體，包括Alpha,Beta,Gamma,Delta和Omicron，表明這種基于S1-WT和S1-Omicron蛋白的二價疫苗是一種誘導廣譜免疫應答的有效疫苗設計策略。綜上所述，這種nano MnP材料可能為各種預防性疫苗和治療性疫苗提供了一種新而高效的佐劑平臺，并為下一代錳佐劑的開發(fā)提供了思路。
文獻十三
m6A甲基化誘導的NR1D1消融破壞星狀細胞生物鐘，促進肝纖維化
m6A methylation-induced NR1D1 ablation disrupts the HSC circadian clock and promotes hepatic fibrosis
發(fā)表期刊
Pharmacological Research
發(fā)表單位
南京中醫(yī)藥大學張峰團隊
IF=10.334
吉滿助力
AAV9-Bmal1 KD,AAV9-NR1D1 KD,AAV9-NR1D1 OE,and AAV9-scrambles過表達和干擾AAV
文章摘要：核受體亞家族1d組成員1(NR1D1)和晝夜時鐘在肝纖維化中的作用尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，在四氯化碳(ccl4)誘導的肝纖維化小鼠中，肝臟時鐘基因，特別是NR1D1發(fā)生了失調(diào)。反過來，生物鐘的破壞又加劇了實驗性肝纖維化。NR1D1缺陷小鼠對ccl4誘導的肝纖維化更為敏感，支持了NR1D1在肝纖維化發(fā)展中的關鍵作用。在組織和細胞水平上的驗證表明，在ccl4誘導的肝纖維化模型中，NR1D1主要通過n6-甲基腺苷(m6 A)甲基化降解，這一結果也在節(jié)律紊亂的小鼠模型中得到了驗證。此外，NR1D1的降解進一步抑制了動力蛋白相關蛋白1-絲氨酸位點616(DRP1S616)的磷酸化，導致肝星狀細胞(HSC)中線粒體裂變功能減弱，線粒體DNA(mtDNA)的釋放增加，進而激活cGMP-AMP合酶(cGAS)通路。cGAS通路的激活誘導了局部炎癥微環(huán)境，進一步刺激肝纖維化進展。有趣的是，在NR1D1過表達模型中，作者觀察到DRP1S616磷酸化被恢復，cGAS通路也被抑制，從而改善肝纖維化。綜上所述，本研究結果表明，靶向NR1D1可能是預防和管理肝纖維化的有效方法。
文獻十四
USP10通過CPT1A以m6A依賴的方式介導IGF2BP1的穩(wěn)定促進乳腺癌轉移
Stabilization of IGF2BP1 by USP10 promotes breast cancer metastasis via CPT1A in an m6A-dependent manner
發(fā)表期刊
International Journal of Biological Sciences
發(fā)表單位
南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院張偉杰課題組
IF=10.75
吉滿助力
USP10 and CPT1A siRNA和shIGF2BP1, shUSP10 and USP10 cDNA過表達和干擾慢病毒
文章摘要：轉移導致了絕大多數(shù)乳腺癌的死亡率。越來越多的證據(jù)表明，N6-甲基腺苷(m6A)修飾及其相關調(diào)控因子在乳腺癌轉移中起著關鍵作用。在這里，我們發(fā)現(xiàn)m6A讀取器IGF2BP1的過表達與乳腺癌患者的轉移有臨床相關性。此外，IGF2BP1在體內(nèi)外均能促進遠處轉移。在機制上，研究首先確定了USP10為IGF2BP1去泛素酶。USP10可以結合IGF2BP1，去泛素化并穩(wěn)定，從而使其在乳腺癌中的表達水平升高。此外，通過MeRIP-seq和實驗驗證，我們發(fā)現(xiàn)IGF2BP1直接識別并結合到CPT1A mRNA上的m6A位點，并增強了其穩(wěn)定性，最終介導了IGF2BP1誘導的乳腺癌轉移。在臨床樣本中，USP10水平與IGF2BP1和CPT1A水平相關，而USP10、IGF2BP1和CPT1A水平較高的乳腺癌患者預后最差。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明，USP10/IGF2BP1/CPT1A軸促進了乳腺癌的轉移，而這一軸可能是一個很有前途的乳腺癌預后生物標志物和治療靶點。
